 一 结直肠癌分子分型共识的临床价值 在本次ASCO年会上，大会专门安排了一个“临床科学研讨会”（Clinical Science Symposium），专门关注结肠癌分子分型共识（consensus of molecular subtypes，CMS）的临床预后、预测价值。 分子分型是通过检测肿瘤的基因表达情况，然后按照肿瘤伴有的基因突变特征进行分类的方法，这是在基因层面对肿瘤生物学进行分类。一直以来，大量研究表明结直肠癌的基因改变主要是两大类，一类是微卫星不稳定（MSI）导致的，大约占15%；另一类是染色体不稳定（CIN）导致的，大约占75%。之后又发现CpG岛甲基化表型（CIMP）和高突变等具有典型分子特征的表型。2015年，在整合了所有结肠癌分子分型研究后，科学家推出了“结直肠癌分子分型共识”，也就是今天所说的结直肠癌CMS，将结直肠癌的分子特征分为四型，详见下表.当然，还有13%的患者无法归为上述CMS分型的。  CMS是结直肠癌分子分型中目前的全球标准，但我们知道，CMS是基于肿瘤的基本生物学行为来划分的，对于临床结局，尤其是治疗方式的选择，是否带来影响，一直没有得到有效验证。 本次CSS专场的三项研究，就是将CMS分型进行预后和预测价值的验证。 来自PETACC-8（FOLFOX+/-西妥昔单抗用于Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗）的回顾性研究在Ⅲ期结肠癌患者中发现CMS1-4型的比例分别是17%、34%、4%和45%；CMS与临床/分子特征相关：CMS1主要是右半结肠（>70%）、MSI（49%）、高CIMP（47%）和BRAF突变（34%）；CMS 2主要是左半结肠（约80%）和KRAS/BRAF双野生/CIMP-/pMMR（约60%）；CMS3主要是KRAS突变（75%）；结果还发现CMS与预后显著相关：CMS 1和2预后最佳，而CMS 4最差；在CMS 1型中还观察到西妥昔单抗组带来的生存受损现象。 另外两个研究FIRE-3 和CALGB 80405 则回顾性分析了CMS在mCRC中的临床预测价值，主要是对于抗VEGF和抗EGFR靶向治疗的疗效预测价值。从CMS各型比例来看，Ⅲ期结肠癌中CMS 3型比例明显较Ⅳ期患者中低，而CMS 4型则明显高。 CMS与疗效的关系看，两个研究的结果一致性还是很好的：FIRE-3的结果表明，主要终点ORR来看，CMS2型最高，为76%，而CMS1型最差，仅为54%；而GALGB 80405的主要终点OS结果也是一致的，CMS 2型最好，CMS1型最差。从OS角度看，两个研究均表明CMS与OS显著相关，从好到差分别是CMS 2、CMS 4、CMS 3、CMS 1。 从Ⅲ期到Ⅳ期疾病，CMS 1型的生存变化最大，从OS最长变为最短，除了预示着分子改变以外，治疗的影响也是很重要的。 在CMS与靶向治疗疗效关系的分析中可以发现，FIRE-3数据显示CMS4是西妥昔单抗的优势人群，与贝伐珠单抗组比较，ORR（77.8%对53.2%，P=0.017）和OS都显著改善（40.0对22.1月，HR=0.52，P=0.012），在CMS 2中，西妥昔单抗也具有一些优势，ORR 为86.7%对70.0%， P=0.045，OS为38.3个月对29.1月，HR=0.75，P=0.26。而CALGB 80405的数据则显示，CMS 1是贝伐珠单抗的优势人群，与西妥昔单抗相比，PFS（8.7对5.7月，P=0.016）和OS（22.5对11.7月，P=0.029）均显著改善；而CMS 2则可能是西妥昔单抗的优势人群，OS有显著改善（42.0对36.0月，P=0.0484）。 总之，这是第一次在大型随机对照临床研究中来验证CMS的临床价值，这对于了解结直肠癌的分子特征，尤其在mCRC中如何理解“左右半原发瘤”的生物学行为和疗效差异，还是很有帮助的，尽管目前CMS还很难应用到临床实践中，但随着精准医学的进一步发展，相信结直肠癌分子分型也会越来越精准和具有临床实用性。 一 液体活检在肿瘤复发监测中的应用 液体活检技术在监测肿瘤早期复发中价值越来越得到体现，今年ASCO年会上的两项研究就是关于ctDNA（循环肿瘤DNA）监测结直肠癌术后早期复发的。 来自澳大利亚的一项研究在159例局部进展期直肠癌（LARC）患者身上探索ctDNA的价值，治疗前，77%的患者ctDNA阳性，在完成术前CRT和TME手术后，尚有19例患者ctDNA是阳性，其中11例出现了肿瘤复发（58%），而术后ctDNA阴性的140例患者中，仅有12例出现肿瘤复发（8.6%），复发率两组间差异极其显著，HR=12，P<> 另外一项来自美国MD安德森癌症中心的研究则利用ctDNA来监测结直肠癌肝转移R0切除后的肿瘤复发，利用NGS技术检测原发肿瘤里存在的突变，然后进行相关突变的ctDNA检测，结果发现R0切除术后的ctDNA状态与肿瘤复发时间显著相关，术后ctDNA阴性者2年RFS（无复发生存）46%，阳性者9%，ctDNA对术后复发监测的特异性高达92%。 这些研究结果是很令人鼓舞的，随着技术的进步，液体活检技术的成熟，相信这些技术在临床的应用前景会越来越大，可以预见，未来液体活检一定就像现在的血液肿瘤标志物检测一样普遍。 以上即为2017 ASCO年会结直肠癌诊疗及研究进展荟萃，这些进展已经或将要对目前的临床实践带来影响或改变，最终让患者受益。 附： 陈功教授：ASCO 2017 结直肠癌进展（1）：早期疾病治疗进展之Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的最佳疗程 |
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