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为帮助读者更好的理解《2019CSCO结直肠癌诊疗指南》（以下简称《指南》）更新要点，本报特邀请结直肠癌专家委员会成员从指南不同角度进行详细解读。今日邀请到的是CSCO结直肠癌专家委员会常务委员，中山大学肿瘤防治中心陈功教授，为我们解读转移性肠癌靶向及免疫治疗更新要点。 Q A  线上小编 陈功教授  手术与其他方式联合治疗的价值 《指南》的与之俱进体现在了肠癌治疗领域中的各个环节。联合治疗的意义举足轻重，尤其在全身治疗方面，联合治疗的效果已经有目共睹。从单药5-氟尿嘧啶（5-Fu）到双细胞毒类药物联合，再到三个细胞毒类药物联合，以及细胞毒类药物联合靶向，甚至是未来联合免疫治疗都是顺理成章的。 近期，《指南》又进行了局部治疗方面的联合治疗和补充。在以肠癌肝转移为代表的Ⅳ期肠癌中，对于部分处于寡转移状态的患者，或全身转移但通过积极地转化治疗可获得局部治疗机会的患者，我们采用单纯手术治疗的情况会越来越少，而采用手术联合其他方法治疗的策略会越来越多。这种联合治疗手段我们称之为“杂交手段”，例如肝转移瘤，如果操作简单、病灶位置表浅、或对肝组织破坏损失较小的，我们会积极切除。而对于病灶位置较深，手术完全切除比较困难的，我们会选择术中联合射频消融或微波消融，或在术后联合放射治疗来毁损残余病灶。在肺转移时也会采取上述联合治疗方式。联合治疗体现在治疗的全程管理上，2019版《指南》中，采用欧洲肿瘤内科学会（ESMO）提到的理论，即把所有的局部治疗方法称为“工具箱”，手术单列在外，在工具箱中我们可以选择射频消融、微波消融以及经血管导向的肝动脉灌注、肝动脉栓塞等方法。 联合治疗是未来发展趋势，我们相信不久的将来，包括免疫治疗在内，会有更多的治疗手段被纳入到联合治疗中。 转移性肠癌靶向和免疫治疗方面的更新 每年国际、国内指南对晚期患者的更新最多，而《指南》的更新更符合当下的大趋势。随着高通量测序（NGS）、免疫指标检测等新方法的不断涌现以及对肿瘤生物学特性的不断深入理解，治疗整体策略都随之发生了变化，今年《指南》的更新也体现了这一点。 随着《指南》越来越国际化，与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、ESMO指南、ESMO亚太指南等国际指南也越来越接近。值得强调的是，今年《指南》首次提出结肠癌左、右半侧的分层概念，以脾曲为界，转移性肠癌原发肿瘤的位置直接影响靶向药物的选择。具体来讲，例如EGFR单抗西妥昔单抗对于右半结肠的疗效不佳（即使是RAS和BRAF野生型），而在左半结肠的效果非常好。NCCN指南对上述相应内容已进行了更改。去年2018版《指南》在表格后的附录说明中写入了上述情况，而今年2019版《指南》在表格的分层治疗中，即RAS和BRAF双野生型一线转化治疗部分，按左、右半结肠进行了分层，左半结肠优先推荐化疗联合EGFR单抗治疗，而贝伐珠单抗方案则作为二类推荐或次选；对于右半结肠，优先推荐化疗联合贝伐珠单抗方案，而不适合该方案的患者考虑EGFR单抗方案。上述推荐内容是指南最大的改动。 第二处改动则是关于BRAF基因突变。一直以来，国际上将BRAF作为预后因素的一项指标，但对于是否是疗效预测指标不太确定。由于BRAF和RAS是互排的，BRAF突变则RAS为野生型，所以我们面临的问题是，如果RAS是野生型，那我们可否直接选择EGFR单抗治疗。之前的指南对于BRAF突变的患者没有排除使用EGFR单抗治疗，2019版NCCN指南对于BRAF突变的患者一线未推荐EGFR单抗治疗，将该治疗方案局限在RAS和BRAF双野生型的左半结肠中应用。而今年《指南》也进行了全面修改，在病情后期多线治疗后，可以考虑BRAF抑制剂联合EGFR单抗。这样的更新是由于对BRAF基因的认识越来越深，意识到该基因情况不但是预后指标，也是疗效预测指标，而且针对BRAF突变有更多的循证医学证据来说明治疗策略的选择。比如BRAF突变患者用三药联合贝伐珠单抗治疗是标准方案，BRAF突变患者疾病进展后期应用含EGFR单抗和抗BRAF抑制剂效果会更好。所以指南的更新是顺势而为，也是理所当然的事情。 第三个更新，三线治疗今年首次推荐了我国自主知识产权、自行研发、所有研究对象都是中国患者的药物呋喹替尼，从药物开发，临床研究设计，到临床研究的实施全部是中国元素，发表在全球顶级期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上，成为指南推荐标准治疗且为一类推荐的毫无争议的方案。因此今年CSCO指南正式将呋喹替尼列入三线的标准治疗，三线推荐药物有瑞格菲尼和呋喹替尼是与国际上不同的地方。 最后一点是关于MSI免疫治疗，《指南》沿用了国际标准，目前晚期肠癌按照微卫星不稳定性（MSI）状态分成MSI 高频型和MSI 低频型两个大群体。MSI 高频型群体先天对免疫治疗敏感，国际上推荐使用PD-1单抗或PD-L1单抗作为治疗。今年《指南》对身体状况较差，无法耐受标准化疗和/或靶向治疗的患者，推荐MSI 高频型应用PD-1单抗治疗，且未局限在第几线治疗。《指南》也未限制PD-1单抗种类，我国现可获得四种PD-1单抗药物，进口的K药——帕博利珠单抗、O药——纳武力尤单抗和国产的信迪利单抗、特瑞普利单抗。严格从科学意义角度来讲，仅K药和O药有适应证，所以应推荐这两种药物作为选择。而国产的两种PD-1抗体作为治疗黑色素瘤和肺癌适应证上市，在黑色素瘤和肺癌中得到的数据都不比国外的差，在作用机制上大同小异，所以可推测在肠癌方面也是会有好的疗效。如果患者属于MSI 高频型，无法进入临床试验，经济能力无法支付昂贵的且未进入医保的K药和O药，可以选择国产的PD-1单抗药物。山东聊城的假药事件提醒我们医务工作者一定要与患者充分沟通，避免触犯法律等相关问题。指南从科学角度模糊推荐，是由于要按照患者真实的实际情况做最适合的选择。 对基层医生临床实践的指导意义 从国家及卫生健康委员会的角度上，我们希望肿瘤治疗一方面能够规范，另一方面可以把最新的知识传递给同道。我们相信遵照《指南》执行规范治疗，在临床上起码可以得到75-80分，而多中心、大样本研究及个体化治疗等方面则是另外的15-20分。简而言之，想做到规范，遵照《指南》是最好的措施。 无论是国家卫生健康委员会的《结直肠癌诊疗规范》、中华医学会的诊疗规范还是《指南》，都是异曲同工，在综合考虑我国的国情和治疗的可获得性的前提下，为我国医生提供基础、科学的治疗方法。CSCO《指南》在每个瘤肿都花费了大量精力与时间，每版都到基层多次巡讲，且经由企业、媒体大力宣传。《指南》以“口袋书”的形式，别出心裁的设计，方便医生临床查房等工作实践中使用，从各个环节的设计都考虑周全，所以，我们在此强烈推荐基层医生阅读并使用，相信一定能为结直肠癌的规范化诊疗保驾护航。  采编 | 郝冉（中国医学论坛报）
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