精华要点：
尽管结直肠癌的治疗方式（如手术、放化疗、射频消融、冷冻手术等）具有潜在的可治愈性，但是大约有 40% 的结直肠癌患者出现肿瘤转移[1]。传统的化疗是治疗晚期结直肠癌的重要手段之一，具有全身性、广泛性、周期性等特点，缺点是毒性大，易产生耐药，长期应用患者耐受性差。 具有毒性小、“定点爆破”等优点的靶向药物的出现，改变了结直肠癌的传统治疗策略。例如，贝伐珠单抗和西妥昔单抗的应用，让转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 患者的中位生存期可达到 30 个月[2]。 靶向治疗就像“一把钥匙开一把锁”，通过靶向药物的“钥匙”，插入肿瘤细胞上对应的蛋白质“锁眼”，以抑制癌细胞的生长。 它的优点是，可以特异性地杀伤肿瘤细胞，而对周围的正常细胞损伤较小甚至无损伤，达到理想的临床疗效。由于靶向治疗在结直肠癌的治疗中疗效显著，分子靶向药物在临床上广泛应用。 结直肠癌的靶向药物主要有哪些？目前，FDA 批准治疗结肠癌的分子靶向药物主要包括表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂、 血管内皮生长因子 (VEGF) 及其受体抑制剂、BRAF V600E 突变抑制剂等。 西妥昔单抗与帕尼单抗西妥昔单抗是嵌合型鼠-人 IgG1 型单克隆抗体，而帕尼单抗是全人源化 IgG2 型单克隆抗体。 由于人源化程度较高，帕尼单抗具有较长的半衰期、更高的受体亲和性和免疫耐受性。两者均可联合 FOLFIRI 或 FOLFOX 用于 KRAS/RAS 野生型的转移性结直肠癌患者的一线治疗[3][4]。 此外，西妥昔单抗可缩小肝转移瘤，提高结直肠癌肝转移瘤患者的手术机会，延长生存期[5]。因此，西妥昔单抗也被推荐用于仅有肝转移且初始不能切除病灶的转移性结直肠癌患者。 针对一线治疗后疾病进展的患者，医生可选择西妥昔单抗或帕尼单抗单药联合伊立替康。 贝伐珠单抗又名阿瓦斯丁，是重组、人源化的 IgG-1 抗体，可高度特异性地与 VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子 (placental growth factor, PIGF) 结合，从而抑制其下游信号通路的激活，并可增强化疗药物活性[6]。 多项研究结果表明，贝伐珠单抗与多种化疗药物联合使用，较单纯化疗可显著延长结直肠癌患者的生存期[7]。2004 年 FDA 即批准贝伐珠单抗应用于晚期结直肠癌患者的一线治疗。此外，无论作为一线还是二线治疗方案，贝伐珠单抗均可使晚期结直肠癌患者生存获益。 但是在两种情况下不应使用贝伐珠单抗：
雷莫芦单抗与阿柏西普均可阻断 VEGF 信号通路，降低肿瘤血管的供应[8]。美国 FDA 在几年前即批准雷莫芦单抗与阿柏西普 FOLFIRI 化疗联用，治疗进展期结直肠癌患者。 瑞戈非尼是首款上市的小分子多激酶抑制剂，可以抑制RET、VEGFR1-3等多个靶点，抑制肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞增殖[9]。在 CORRECT III 期临床试验研究中，与安慰剂相比，瑞戈非尼可使转移性结直肠癌患者总生存期明显获益，疾病控制率达到 41%。 2012 年 9 月，瑞戈非尼被美国 FDA 批准治疗晚期结肠癌。2017 年我国批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗（RAS野生型）的mCRC 患者[10]。 瑞戈非尼作为我国获批上市的口服多激酶抑制剂，相较于其他靶向药物，具有口服用药、易调整剂量的优点，显著提高了结直肠癌患者的依从性，在临床上用于晚期结直肠癌的三线治疗。
呋喹替尼是抑制 VEGFR1-3 的新型小分子抑制剂，活性高，毒副作用较小，选择性强，而且联合用药不会产生交叉反应。最新报道的 FRESCO 研究证实了呋喹替尼在结肠癌中的疗效及安全性，结果表明，呋喹替尼较安慰剂组显著延长了病人的总生存期（9.3 个月 VS 6.6 个月） [11]。 因此，呋喹替尼作为口服的三线用药，为晚期结直肠癌患者的治疗提供了新的思路。2018 年 9 月 5 日，呋喹替尼在中国正式获批上市，给我国患者带来了更多生存的希望。 维罗非尼为 BRAF V600E 突变抑制剂，但同时可激活 EGFR 信号通路，因此需要联合抗 EGFR 治疗。2017 ASCO 报道的 SWOG1406 研究发现，维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗显著延长了无进展生存期[12]。NCCN 2018 版推荐 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者，采用“伊立替康＋西妥昔单抗或帕尼单抗＋维莫非尼”作为大于二线治疗方案之一。 结直肠癌靶向治疗的关键点结直肠癌靶向治疗的关键点在于检查靶点，只有存在靶点，才能选择相应的靶向药物。所以，医生会检测患者肿瘤的基因突变状况。在结直肠癌中，其中一种重要的靶点为 KRAS 野生型基因。 科学家发现， 30%~50% 的结直肠癌患者存在 KRAS 基因突变，但 KRAS 突变型对抗 EGFR 治疗的反应性较差[13]。而对于 KRAS 野生型的结直肠癌患者，抗 EGFR 或抗 VGFR 治疗可使其生存获益。 此外，并不是所有的 KRAS 野生型结直肠癌患者对抗 EGFR 治疗敏感。5%~10% 的结直肠癌患者存在 BRAF 基因突变[14]。 类似于 KRAS 基因，BRAF 基因可调控肿瘤增殖等。BRAF 基因的突变会导致结直肠癌肿瘤对抗 EGFR 治疗耐药。 研究进展 | 多管齐下，对抗 BRAF 突变型结直肠癌 左、右半结肠对靶向药物的选择性肿瘤原发部位在左半结肠还是右半结肠，也是选择哪种靶向药物进行治疗的证据。大量的临床数据已表明，发病部位是 III/IV 期结直肠癌独立的预后因素，右半结肠癌的预后较左半结肠癌差，但与治疗方法无关[15]。 由此推断，靶向药物是否也因肿瘤原发部位的不同而表现出不同的临床疗效呢？ 目前的临床实践已表明，贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌患者的疗效差异与肿瘤的原发部位没有相关性[16]。 然而，西妥昔单抗治疗的疗效在左右半结肠存在明显的差异，西妥昔单抗可使左半结肠癌患者获益，相反，右半结肠的获益显著降低甚至不能获益（即使为 RAS 野生型）。 因此，2018 NCCN 结直肠癌指南推荐 EGFR 单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）仅限于左半结肠癌患者。 然而早期的两项研究结果表明，左半转移性结直肠癌患者 (RAS) 野生型一线使用西妥昔单抗较贝伐珠单抗获益更明显[17][18]。 因此，左半转移性结直肠癌患者（RAS 野生型）的靶向药物治疗顺序是有意义的。但是关于左半结肠癌 (KRAS/RAS) 野生型患者，优先使用哪种单抗，2018 NCCN 结直肠癌指南中未表现出倾向性。 小结随着医学发展，结直肠癌的治疗已经进入精准靶向治疗时代，分子靶向药物显著延长了晚期结肠癌患者的生存期，提高了生活质量。医生在确诊晚期结直肠癌后，首先应对患者进行基因检测，确定存在“靶点”后，考虑应用靶向治疗。 |
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