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整理：Ryy 来源：肿瘤资讯 过去10年，晚期结直肠癌的治疗取得了很大进步。新一代细胞毒药物及靶向治疗药物的出现使得转移性结直肠癌生存期延长至30个月。值得注意的是，在生物制剂被引入到转移性结直肠癌治疗之前，很多III期临床研究的结果显示平均生存时间<> 背景 抗VEGF药物 很多大型III期临床研究评价了贝伐单抗联合化疗的效果。AVF2107g是第一个证明了贝伐单抗联合化疗一线治疗生存获益的III期研究（20.3 v 15.6 月; [HR], 0.66; P<> NO16966评价了贝伐单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案（FOLFOX、XELOX）的有效性，贝伐单抗的加入提高了PFS（9.4 v 8 月; [HR], 0.83; P= .0023），但OS及RR没有达到统计学差异（OS; 21.3 v 19.9 月; RR; 47% v 49%）。研究者解释该结果认为由于试验设计的治疗时间只有48周，因此贝伐单抗组患者没有用药至疾病进展，由于奥沙利铂剂量累积性神经毒性限制了贝伐单抗维持用药的治疗时间，减小了其潜在的治疗获益。随后的研究也表明，贝伐单抗的疗效与药物暴露时间有关，因此推荐跨线使用。 AVEX和TRIBE试验证明了贝伐单抗联合单药氟尿嘧啶或三药化疗方案的安全性及有效性。回顾性分析显示贝伐单抗的疗效与KRAS突变状态无关。主要不良反应为高血压、血栓栓塞、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔，但严重不良事件发生率极低。
抗EGFR抗体 西妥昔单抗和帕尼单抗是近期证实可用于转移性结直肠癌治疗的两种EGFR单克隆抗体。早期研究由于没有筛选RAS突变状态低估了药物的疗效。回顾性分析显示KRAS突变可以导致抗EGFR药物原发耐药，从而限定了该类药物适用人群为KRAS野生型患者。最早发现约40%转移性结直肠癌患者存在KRAS外显子2（12、13密码子）突变，随后又发现了约10%存在外显子3（密码子59、61）、4（密码子117、146）及15%NRAS突变患者也不能从抗EGFR药物治疗中获益。5%-10%存在BRAF V600E突变的患者也缺乏EGFR单克隆抗体治疗反应。 CRYSTAL试验评价FORLFIRI方案联合西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌，入组患者1198例，在后期分析数据是排除了KRAS第2外显子突变的患者，结果显示与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗可以显著提高RR(57% v 40%)、PFS(9.9 v 8.4月)、OS(23.5 v 20月；HR, 0.80; P< .001)。iii期prime试验评价帕尼单抗联合forfox的疗效，结果与crystal相似。两个试验都证实ras野生型患者可以从抗egfr治疗中获益。因此在使用抗egfr单克隆抗体治疗前应进行ras突变检测。coin=""> 通过PRIME 及CRYSTAL 研究， FDA已经批准西妥昔单抗和帕尼单抗用于一线转移性结直肠癌的治疗。他们的主要不良反应为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎及输液反应。
抗VEGF与抗EGFR联合治疗 CAIRO-2 及PACCE研究均显示贝伐单抗联合西妥昔或贝伐单抗联合帕尼单抗没有提高疗效。因此目前不推荐抗VEGF与抗EGFR联合应用。
结直肠癌生物标志物 目前没有关于抗VEGF疗效的预测标志。RAS突变状态与EGFR单克隆抗体疗效预测相关，KRAS野生型患者可以从治疗中获益。BRAF V600E是预后不良的标志，一般患者生存时间<>PIK3CA突变见于15%－20%的结直肠癌，提示预后不良，外显子20的突变可以导致EGFR耐药。原发肿瘤部位与预后有很大关系。左半肿瘤预后好于右半。FIRE-3研究中无论化疗联合贝伐单抗还是联合西妥昔单抗，左半的生存期均较右半长（贝伐单抗；28 v 22.7月；西妥昔；38.7 v 16.1月）。CALGB/SWOG 80405结果也显示在右半结肠西妥昔单抗的疗效较贝伐单抗要差（16.4 v 24.5月）。15%结直肠肿瘤携带错配修复基因，包括MLH1, MSH2, MSH6及 PMS2。错配修复缺陷及微卫星不稳定的结直肠癌体细胞突变是修复正常者的10-100倍，可能更适合免疫治疗。II期研究显示PD-1抗体用于后线治疗RR50%、DCR 89%。
如何为转移性结直肠癌患者制定一线治疗方案 晚期结直肠癌的治疗应该联合化疗与生物制剂。伊立替康及奥沙利铂为基础的化疗方案疗效相近，不良反应各有不同。伊立替康更易引起脱发及胃肠道反应，奥沙利铂更倾向与神经毒性。一线治疗中美国更喜欢使用氟尿嘧啶联合奥沙利铂，而欧洲更喜欢使用伊立替康。 贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗均可以联合化疗治疗转移性结直肠癌，他们对于RAS野生型患者的疗效相当。基于现有证据，贝伐单抗可以与单药氟尿嘧啶、双药或三药联合应用，而EGFR单抗只能与两药化疗方案联合应用。对于预后较差的BRAF突变患者，可以使用FOLFOXIRI联合贝伐单抗治疗，目前没有证据支持FOLFOXIRI与EGFR抗体联合应用。对于右半结肠、HER2过表达或扩增、PIK3CA突变这些不能从EGFR抗体治疗中获益的患者可以考虑联合贝伐单抗治疗。一线治疗方案的选择要综合考虑疗效、毒性、体力状态、合并症、突变状态及治疗目的。 小编点评：本文综述了目前已经上市的三种结直肠癌治疗的生物制剂。通过文献的总结及分析，指出了贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗各自的优势。并为转移性结直肠癌患者一线治疗方案的选择指明了思路。2017年NCCN指南更新中对于抗VEGF及抗EGFR在治疗中的地位也给予了肯定。随着二代测序技术的成熟与完善，通过检测基因状态，除了药物选择、疗效预测还可以预判不良反应。免疫治疗的出现（pembrolizumab, nivolumab）也可能为晚期患者的治疗带来更大的飞越。 参考文献： Role of Biologics in First-Line Treatment of Colorectal Cancer. DOI: 10.1200/JOP.2016.018382 责任编辑：肿瘤资讯-宋小编  爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
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