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刘莺医师 学术报告视频 2013年公布的ML18147研究结果让肠癌跨线治疗逐渐受到关注，该研究中晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者一线选择化疗联合贝伐珠单抗治疗，在疾病进展后，一组延续贝伐珠单抗联合另外一种化疗方案治疗，另外一组仅接受化疗，研究结果显示，贝伐珠单抗跨线治疗组较单纯化疗组总生存期（os）和中位生存期（PFS）均获益更多，也正是该研究表现出两组生存获益之间的微小差异，给肠癌治疗带来了靶向药物跨线治疗的崭新理念。 众所周知，FIRE-3、PEAK和CALGB等抗VEGF单抗和抗EGFR单抗之间头对头研究结果均表明，对于RAS野生型的mCRC患者，一线接受抗EGFR单抗治疗，患者的总体生存获益更多，那么对于一线接受抗EGFR单抗治疗的mCRC患者，疾病进展后是否可以继续跨线治疗？ 分析出现疾病进展的原因，其中RAS基因突变是原因之一，此外还包括BRAF突变、c-Met基因扩增和Her-2基因扩增等，因此对于那些未出现RAS基因突变的患者，跨线使用西妥昔单抗会有怎样的疗效，令人期待。 截至目前，关于西妥昔单抗跨线治疗的研究已经给了我们很多线索和答案。 2015年，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol. ）发表了一项小样本前瞻性研究，研究结果显示，RAS野生型患者一线治疗进展后，二线治疗更换化疗方案并延续西妥昔单抗治疗，KRAS野生型患者PFS可以达到7.3个月，全RAS野生型患者PFS长达1年以上。该研究让我们肯定的看到，确实有部分患者能够从西妥昔单抗的跨线治疗中获得生存获益。 2016年，我国复旦大学附属中山医院的许剑民教授进行的一项大样本量回顾性研究结果公布，该研究结果同样证实，对于KRAS野生型和全RAS野生型的mCRC患者，西妥昔单抗跨线治疗较单纯化疗无论在PFS还是OS上都有更多获益。此外，进一步研究分析显示，如果患者在一线治疗中达到了ETS（肿瘤早期退缩），那么患者在西妥昔单抗跨线治疗中的获益更为明显，提示我们mCRC一线治疗是否出现ETS可能是西妥昔单抗跨线治疗疗效的预测因子。该研究告诉我们的明确信息是：对于全RAS野生型，并且在一线治疗中存在ETS的患者，从后续西妥昔单抗跨线治疗中获益的可能性更大。 目前已有关于西妥昔单抗跨线治疗的大样本量前瞻性研究是在意大利进行的CAPRI-GOIM研究。该研究设计与上述回顾性研究基本一致，且进一步评估了除RAS基因之外其他基因状态对西妥昔单抗跨线治疗的影响。该研究结果显示，一线接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者，RAS基因突变率高达30%以上。接受西妥昔单抗跨线治疗联合化疗治疗组ORR达到20%以上，而单纯化疗组该数据不足3%，进一步丰富了西妥昔单抗跨线治疗临床获益的证据，然而，该研究在PFS和OS上均未得出阳性结果，进一步亚组分析发现，只有KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA四联野生的患者才能够从西妥昔单抗跨线治疗中获益。 总而言之，目前已知的西妥昔单抗跨线治疗的证据仍不够丰满，然而其表现出来绝对获益的数值还是给我们带来很大惊喜，值得进一步探索。 关于西妥昔单抗跨线治疗目前尚有很多细节问题等待回答，例如如何经济准确地筛选出能从西妥昔单抗跨线治疗中获益的患者；一线治疗中选择的化疗方案及ETS对于跨线治疗是否存在影响？在此背景下，河南省肿瘤医院牵头开展了《西妥昔单抗联合化疗跨线治疗一线标准化疗联合西妥昔单抗治疗后进展的全RAS野生型转移性结直肠癌的临床研究》。 研究二线治疗前对患者进行二次组织学检测，全 RAS 野生型的患者方能入组。 截至目前，研究入组患者37例，共有33例患者满足全RAS 野生型条件进入西妥昔单抗二线治疗。研究结果显示，我国mCRC患者一线治疗后RAS基因突变率约为10%，未得出类似CAPRI-GOIM研究中较高的突变率。西妥昔单跨线治疗疗效可观，总体ORR未27.3%；总体疾病控制率（DCR）接近70%，中位PFS为6.2个月，中位OS有望突破18个月。 在安全性方面，西妥昔单抗跨线治疗患者耐受性非常好，中位耐受周期在6周期以上。 从目前的数据来看，全RAS野生型mCRC患者能够从西妥昔单抗跨线治疗中获益，表现出较理想的临床疗效，一线西妥昔单抗治疗可能会诱发基因状态的改变，但发生率较低。此外，一线治疗ETS对西妥昔单抗跨线治疗疗效的预测作用也值得进一步探索。 （刘莺 医师 审校） |
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