【原】PD-1联合西妥昔单抗可让转移性结直肠癌患者从中获益，DCR可达65%!

找药宝典 2021-09-03

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在既往的研究结果中，先前对抗EGFR一线治疗有反应的mCRC患者，应用抗EGFR单抗再治疗可能从中获益。近年来火热的免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗，仅对微卫星高度不稳定型（MSI-H）mCRC患者有效。而西妥昔单抗作为IgG1单克隆抗体，可增强抗体的细胞毒性（ADCC），因此联合PD-L1单抗Avelumab或有协同作用！

近日，在《JAMA》上有一篇，关于西妥昔单抗 (Erbitux)联合avelumab (Bavencio)挑战治疗RAS 野生型转移性（WT）结直肠癌患者（mCRC）的Ⅱ期 CAVE 试验。为探究西妥昔单抗 (Erbitux) 和 avelumab (Bavencio)联合，是否对RAS野生型转移性结直肠癌 (mCRC)患者的一种有效且耐受性良好的再激发疗法。

根据一项单臂、多中心、开放标签 CAVE的Ⅱ期试验 (NCT04561336) 的数据结果，研究的主要终点是中位总生存期 (OS) ，关键次要终点包括中位无进展生存期 (PFS)、总体反应率（ORR）和安全性。

CAVE 试验招募RAS野生型包括NRAS、KRAS和外显子2/3/4疾病的成年患者。需要通过组织学确认 mCRC 的诊断，并且患者需要先前在一线化疗加 EGFR 抑制剂（如帕尼单抗或西妥昔单抗）期间获得显著缓解。后来出现获得性耐药，一线治疗失败后又至少接受过二线治疗。从一线治疗使用最后一剂抗EGFR药物开始，必须间隔超过4个月才能入组。入组患者接受 400 mg/m2 首剂负荷剂量的西妥昔单抗，随后减至每周 250 mg/m2 和每 2 周 10 mg/kg 的 avelumab。

在2018 年 8 月至 2020 年 2 月期间，CAVE 研究共筛查了 83 名患者，77 名患者接受了意向治疗（ITT），其中71例（92%）患者为微卫星稳定（MMS）。研究人员报告说，49% 的患者以前曾接受过西妥昔单抗治疗，51% 的患者在一线治疗期间除了化疗外还接受了帕尼单抗。几乎所有患者的一线治疗都经历了 PR (95%)，5% 的患者获得了 CR。68%的患者接受了 2 线的治疗，32% 的患者接受了 3线的治疗。

研究数据表明，该研究的中位随访时间为 19.5 个月（四分位距 [IQR]，12.8-22.8）。共有95%的患者出现进展，73%的患者死亡，5%的患者继续接受西妥昔单抗和avelumab的治疗。接受联合治疗的患者的中位总生存期 (OS) 为11.6个月（95% CI，8.4-14.8）。此外，研究人员报告的中位无进展生存期 (PFS) 为3.6个月（95% CI，3.2-4.1）。总共有 1 名患者达到完全缓解 (CR)，5 名患者达到部分缓解 (PR)，44名患者病情稳定，其中 36% 的患者稳定4个月或更长时间，疾病控制率（DCR）为65%。

发现根据KRAS、NRAS、BRAF和EGFR突变的ctDNA 检测评估了组合的疗效。在收集了 67 名患者的样本后，48 名患者的KRAS、NRAS和BRAF野生型突变检测呈阳性，19 名患者的RAS和/或BRAF检测呈阳性。RAS、BRAF野生型 ctDNA患者的中位 OS 为 17.3 个月（95% CI，12.5-22.0），而 ctDNA 突变患者的中位 OS 为 10.4 个月（95% CI，7.2-13.6）（HR，0.49；95% CI） , 0.27-0.90; P=0.02）。两组的中位 PFS 分别为 4.1 个月（95% CI，2.9-5.2）和 3.0 个月（95% CI，2.6-3.5）（HR，0.42；95% CI，0.23-0.75；P =0.004 ）。

在安全性方面，最常见的 3 级不良反应 (AE) 包括皮疹 (14%) 和腹泻 (4%)。值得注意的是，没有报告 4/5 级治疗相关 AE。总共有 28 名患者出现治疗延长，其中 23 名患者因西妥昔单抗而出现治疗延长。7 名患者因皮疹、腹泻而减少了西妥昔单抗的剂量。没有患者停止治疗，67% 的患者在疾病进展后继续接受进一步的治疗。

参考来源：

Martinelli E, Martini G, Famiglietti V, et al. Cetuximab rechallenge plus avelumab in pretreated patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. JAMA Oncol. Published online August 12, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2915