肺癌重磅新药在中国获批上市！

勃林格殷格翰昨日宣布，第二代EGFR靶向药物阿法替尼已在国内获批，为中国的肺癌患者带来了新的希望。

勃林格殷格翰的TKI类药物阿法替尼是多靶点激酶抑制剂，其作用于HER2的同时，也不可逆转地抑制EGFR。

研究发现该药与易瑞沙等相比，可以显著提升非小细胞肺癌的治疗效果，因此该药获得了FDA突破性认定，在70多个国家上市。我国肺癌人群众多，阿法替尼具有巨大的市场机会。

• FDA批准适应症：EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，NCCN推荐用于HER2突变的非小细胞肺癌。

• 用法：口服，40mg，一天一次，进餐前一小时或者餐后2小时。

• 剂量：30mg/40mg/50mg

阿法替尼与一代EGFR-TKI的区别

阿法替尼是靶向EGFR的抑制剂，被称为二代EGFR-TKI，在NCCN指南中，与一代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。

一代与二代的主要区别在于：

1、阿法替尼作用的靶点不仅只针对于EGFR，而且对HER2基因突变及ErbB4的信号通路均有抑制作用，因此对于肺癌中检测到HER2突变的患者，可以考虑阿法替尼的靶向用药。

2、阿法替尼与与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的，因此阿法替尼的作用强度更大。

3、在LUX2\3\6的汇总研究中发现，阿法替尼对部分EGFR的罕见突变（如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile）有明显抑制活性。意味着这类突变类型的患者一线选择阿法替尼疗效更好。

3、目前LUX-Lung8的临床试验表明，阿法替尼对于之前治疗失败的肺鳞癌患者具有临床优势，因而阿法替尼也比一代TKI增加了肺鳞癌（不论EGFR基因突变与否）的后线治疗的适应症。

UX-Lung 7：阿法替尼与吉非替尼头对头临床试验

UX-Lung 7是全球首例头对头比较第二代和第一代EGFR靶向治疗药物（分别为阿法替尼和吉非替尼）治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者（既往未接受过治疗）的试验。

IIb期试验包括常见EGFR突变（del19或L858R）的319例晚期非小细胞肺癌患者。

• 试验的主要复合终点为独立审查的PFS、至治疗失败时间和OS；

• 次要终点包括ORR、疾病控制率、肿瘤体积缩小、患者报告的结局与安全性。

临床结果

阿法替尼显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险27%，PFS的改善随时间推移更加显著，治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上（18个月后：27% 与 15%；24个月后：18% 与 8%）。

与吉非替尼组相比，阿法替尼组发生客观缓解（ORR；肿瘤体积有临床意义减少）的患者显著更多。这一阳性结果展示了阿法替尼相比一代TKI的临床优势。

UX-Lung 8：阿法替尼和特罗凯针对肺鳞状细胞癌的临床试验

2015年9月27日，勃林格殷格翰公司在欧洲癌症大会（奥地利维也纳）上宣布，与厄洛替尼相比，LUX-Lung 8试验的III期临床新数据进一步凸显阿法替尼用于经治的肺鳞状细胞癌患者的治疗获益。

试验数据表明，该患者人群接受阿法替尼治疗时的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）要优于接受厄洛替尼时的结果。

根据在ECC上所发表的一项新分析，接受阿法替尼治疗后观察到的患者生存结局改善并不受EGFR突变状态的影响。因此，在LUX-Lung 8试验中，与接受厄洛替尼治疗的患者相比，接受阿法替尼治疗的患者中有更多人报告了整体健康和生存质量的改善，以及一些肺癌相关症状的改善。

根据此临床结果，阿法替尼在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。

不良反应及剂量调整

阿法替尼的广谱作用靶点及不可逆结合都提示其临床疗效会比一代TKI更大，但同时也意味着药物的不良反应也会增加。

LUX-Lung7试验显示，虽然总体不良反应发生率无差异，但是阿法替尼3-4级不良反应的发生率要比吉非替尼高（10.6%、4.4%）

通过剂量调整，患者的不良反应发生率也明显减少，特别是3-4级的发生率控制得很好。

那减量对患者的临床疗效有影响吗？可喜的是，试验显示，减量的患者无论在患者生存质量还是PFS上与未减量患者比较都不存在统计学差异。

副作用处理

1、腹泻：

服用阿法替尼的患者96%都会出现不同程度的腹泻。调整饮食习惯，包括少食多餐，食用清淡的食物，也要避免使用含咖啡因，酒精，乳制品，脂肪，纤维，柳橙汁，西梅汁，煎炸油腻辛辣食物，加重腹泻。

轻微腹泻可以用蒸苹果，炒米煮粥来调理，如果腹泻每天超过3次以上，考虑思密达，易梦停（用法：口服成人首次4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直至腹泻停止或每日用量达16～20mg，连续5日，若无效则停服）。此外还要考虑补充电解质，以免脱水或者电解质紊乱。

2、皮肤问题：

采用不含酒精的的维生素E、C、芦荟胶等保湿，做好防晒措施，使用温和的洗发露和沐浴乳，穿宽松的棉布衣服，避免使用刺激皮肤的衣物。

大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中发生严重大疱、起泡和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。

3、口腔炎：

用软毛牙刷，餐后睡前用漱口水，保持良好的口腔卫生。

4、间质性肺病(ILD)：

在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化应该停药。

5、肝毒性：

在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止阿法替尼。

6、角膜炎：

在0.8%患者中发生。

7、胚胎胎儿毒性：

可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

在精彩纷呈的肺癌靶向治疗中，阿法替尼又为我们增添了新的治疗选择。其广谱的治疗机理及临床优势会冲击到一代TKI的用药地位，而其耐受问题也得到了初步的改善与调整。相信随着其上市普及，阿法替尼将进一步提高广大肺癌患者的临床疗效。

编者：笨笨猪

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