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编译：Dr.Peng 来源：肿瘤资讯 有效的HER2检测对于HER2阳性胃癌患者的一线化疗方案的选择至关重要。尽管乳腺癌HER2是常规检测指标，但是对于胃癌，仅仅是在临床医生要求时进行检测。多学科德国专家组（病理学家及临床医师）以胃癌HER2检测的挑战为契机，探讨HER2检测在临床实践中的重要性并解决存在的问题。本文的建议是所有参与者一致推荐的，并反映了他们的观点及在该领域的长期经验。 有效的HER2检测对进展期胃癌患者的最佳护理及正确使用一线化疗方案至关重要。正确的诊断HER2状态的前提条件是样品的可用性及质量，高质量的组织病理学诊断及病理学家与临床医师的密切沟通。尽管目前所有乳腺癌患者常规检测HER2表达情况，但是在胃癌患者中尚未普及，尽在临床医师要求时才进行检测。一个可能的原因是由于曲妥珠单抗仅被批准用于晚期或转移性胃癌，而乳腺癌的适应症包括早期HER2阳性的病人。因此HER2检测仅仅与晚期或转移性胃癌患者治疗决策的制定相关。另一个原因是测试样本数量较少，因此胃癌HER2检测的经验不如乳腺癌充足。期待通过胃肠癌肿瘤中心及诊所的建立，HER2检测将会如指南推荐一样成为所有胃癌患者的常规检测标准。一德国专家组将胃癌HER2检测挑战视作解决HER2检测在临床实际应用中的重要问题。 1.哪类胃癌患者需要检测HER2？ 晚期胃癌患者推荐即刻进行HER2表达检测。从原则上来说，最好所有胃及胃食管交界腺癌在进行组织诊断的同时进行HER2检测，但是成本及HER2检测与治疗的相关性仍存在争议。 背景/理由 在绝大部分的案例中，晚期，转移性或不可手术切除的胃癌是一种快速进展的疾病。根据部位及组织亚型，大约7-34%胃癌患者HER2过表达，且HER2过表达是曲妥珠单抗治疗疗效的预测因素。曲妥珠单抗在HER2过表达的转移性胃癌患者中的使用可提高其生存获益。因此，根据德国S3指南，HER2表达情况应该在使用曲妥珠单抗进行姑息性肿瘤治疗之前检测。图1所示，目前推荐先使用IHC检测HER2过表达，对于IHC（2+）的患者使用ISH进一步检测HER2基因的扩增情况。多种ISH检测技术使用不同的标记探针如FISH、SISH及CISH来检测HER2表达。尽管FISH是最常用的检测技术，但是其他的ISH技术在近期开始被接受。当选择ISH检测方法时，S/CISH较FISH略为优越，主要在于其可根据组织结构的不同进行不同的评估。  曲妥珠单抗治疗胃癌的III期临床试验（ToGA）提示其对于可显著提高患者的生存获益，曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-Fu+顺铂被批准用于HER2阳性转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌的治疗。该临床获益的人群主要是HER2蛋白高表达的患者（IHC 3+或者IHC2+同时FISH阳性）。 表1的计分系统是被推介同于评估胃癌IHC染色模式。如果每个肿瘤细胞中的HER2基因拷贝数/染色体16的基因拷贝数比值≥2则被认为HER扩增阳性。在胃癌中，HER2/CFP17比值是决定性因素，但是根据乳腺癌最新指南，对于基因数更高（≥6）及阴性比值（＜2 的肿瘤也应该认为HER2阳性。  为了更好的为胃癌患者制定治疗方案，专家一致赞同即时、快速及高质量的组织病理学检测HER2状态。HER2检测标本可以为内镜活检或者手术切除标本。HER的表达情况不仅与靶向治疗相关，也与最佳化疗方案的制定相关，如果在HER2检测结果之前即进行化疗，可能后续会面临治疗方案的调整。 考虑到费用与治疗相关性两个因素，早期检测HER2状态的建议如下： （a）所有胃及胃食管交界处腺癌的HER2检测的理想情况是在诊断开始的同时进行检测。HER2检测也可能是在临床医生要求时进行，但需要保证某些条件的满足。除了临床试验之外，只有HER2阳性的转移性胃癌患者推介一线使用曲妥珠单抗。  （b）在进行组织病理学检测时，病理学家应该推荐临床医师选择最开始HER2检测。 （c）当进行最开始HER2检测时，病理学家应该先进行IHC检测。对于不能确定的病例（IHC 2+），使用ISH进行HER2扩增状态的评估。 2.样本质量及数量，及其对HER2检测的影响 来源于肿瘤组织的5个不同部位的活检组织是检测的最少数量。如果用于进行HER2检测的活检数量不足或不确定的病例（IHC 2+，未进行分析或ISH结果处于临界状态），需要进行重新活检。同样，当样本质量不能满足有效的HER2检测，也需要进行重新活检。对于不确定的病例，其他组织来源的肿瘤也可以进行HER2检测，如转移灶。为了明确IHC 2+的病例的HER2状态，至少需要50个肿瘤细胞来进行ISH检测。对于原发灶HER2阴性的患者选择后续药物治疗，需要在进行肿瘤或建议明确目前肿瘤HER2表达状态，转移灶也同样可以用于检测。 3.肿瘤组织块的可行性评论 从原则上来说，所有的临床医生有责任对负责患者后续治疗的医生提供需要的文件/结果及组织病理样本（蜡块）。因此，所有的病理学家有责任在临床医生要求检测HER2状态已制定治疗决策时提供肿瘤蜡块。一些国家有具体的航运支付规则。需要的样本应该尽快运送进行检测，如1-2天之内。需要考虑到样本的非可用性会使得患者会被要求再次进行胃内镜或活检，从而增加医疗的负担及花费。 4.临床医生对于HER2检测及制定治疗计划的具体考虑 临床医生应该在制定转移性胃癌一线治疗方案之前要求进行HER2检测。如果临床医生未要求进行HER2检测，病理学家应该向临床医生确认是否需要检测。HER2的检测应该确保质量，为保证这一要求，样本送到定期及成功参与多个实验室胃癌HER2检测质量保证计划的病理实验室进行检测。 5.HER2检测的假阳性及假阴性：原因及解决方案 当活检及手术标本的检测结果不一致时，如果一个样本为HER2阳性，该肿瘤就应该仍认定为HER2阳性。 手术标本及内经活检的标本的均可进行HER2表达水平的评估。胃癌IHC染色的评分系统在两种样本中均适用，但是对活检及手术标本HER2状态分类的标准不同，见表1。胃癌肿瘤具有高度异质性，因此HER2阳性的病例中大约30%为局灶性HER2过表达，从而导致差异性结果的出现。 6.胃癌HER2检测的质控 胃癌HER2过表达或HER2基因扩增的检测应该在特定的实验室进行，该实验室必须由受过训练的人员管理，从而保证检测流程的可信性。有充足的经验进行胃癌组织病理学评估是非常重要的，因为乳腺癌与胃癌在评估HER2检测结果方面存在很大的差异。特别是，由于瘤内的高度异质性及胃癌特殊染色方法，因此胃癌的免疫组化特征存在差异。因此在ToGA研究开始前建立的专门应用于胃癌HER2检测的标准必须严格遵守。 在一些国家中提供质控措施。QuiP?提供德国病理实验室机会能够参加实验室间对比，作为肿瘤诊断外部质量保证的一部分。除了实验室间对比，病理实验室可能使用汉诺威医学院HER2-MONITOR作为内部质控工具。基于24个评估机构及3056份HER2监测记录文件，平均HER2阳性率为20.24±8.88%。 专家建议病理机构应该常规（至少2年/次）参加实验室间胃癌HER2检测的对比。而临床医师在提交检测样本是应该明确病理机构是否具备上述条件。 责任编辑：肿瘤资讯—宋小编 参考文献 Lordick F, Al-Batran SE, Dietel M, et al. HER2 testing in gastric cancer: results of a German expert meeting. J Cancer Res Clin Oncol. 2017 Mar 11. 爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
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