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整理：月下荷花 来源：肿瘤资讯 肿瘤免疫治疗已有上百年历史，但疗效始终未取得质的突破，直至2011年在黑色素瘤上率先突破后才迅猛发展，引爆I-O治疗在多种肿瘤中的研究热潮，现已获批治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈鳞癌和霍奇金淋巴瘤。消化道肿瘤是我国的高发病高死亡的一类肿瘤。2月22日，“I 因 Ni 精彩” 系列网络会之ASCO GI 会后会在全国4地顺利召开。来自全国4座城市的7家医院，约70位肿瘤内科医生共同参与，就2017年ASCO GI会议中免疫治疗的新进展进行了深入探讨和交流，结合本次会议，我们看一下免疫治疗在几个主要消化道肿瘤（肝癌、胃癌、肠癌）中的研究进展。 免疫疗法机理 整理自：中国医科大学附属第一医院 曲秀娟 教授 讲课 I-O治疗的理论基础是免疫系统通过固有免疫和适应性免疫识别和清除“非已”成分，高表达抗原递呈是T 细胞激活第一步，T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要反应。然而多种类型肿瘤存在肿瘤介导的免疫抑制，肿瘤细胞通过高表达PD-L1，下调CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。I-O治疗目标就是通过药物阻断PD-1受体，改善增强T细胞功能。 消化道肿瘤发病率和死亡率均处于前列，需要新的治疗方式，大量研究明确显示I-O治疗在某些消化道肿瘤有长期生存获益，肿瘤的体细胞突变率（新抗原）决定了I-O治疗潜力（见下图，左至右为突变负荷增多，绿色是明确I-O治疗获益肿瘤，红色是在研消化道肿瘤，突变负荷很高，包括胃癌、肠癌、肝癌和食管癌），如MSI-H结直肠癌在I-O治疗中获益，并已纳入最新版NCCN指南。  免疫疗法治疗肝癌 接下来曲秀娟教授介绍了I-O治疗在肝细胞癌的应用：nivolumab用于晚期肝癌的安全性和抗肿瘤活性的I/II临床研究：CheckMate-040，本项研究已经在2016年进行了数次报道，本次会议更新了研究结果。值得一提的是，在一线索拉非尼治疗失败的亚组病人中，二线接受nivolumab单药治疗可以使病人总生存超过一年，客观缓解率接近20%。   免疫疗法治疗胃癌 整理自：中山大学附属第六医院 邓艳红教授 讲课 中国是胃癌发病率和死亡率较高的国家，改善晚期胃癌的疗效是刚性需求。目前晚期胃癌一线化疗是氟脲嘧啶与铂类为基础的联合，曲妥珠单抗适合HER2阳性者；二线治疗以单药为主，可雷莫芦单抗或联合紫杉醇；二线进展后缺乏标准方案，阿帕替尼可作为中国二线或多线化疗后的治疗选择。总之晚期胃癌治疗进展乏善可陈，亟需新的治疗方式。 胃癌按照分子学特征有4种亚型: EB病毒阳性型(EBV)、微卫星不稳定型(MSI)、基因组稳定型(GS)和染色体不稳定型(CIN)，各型预后不同，MSI型预后较好。I-O在晚期胃癌具有巨大应用潜力，这是因为：EBV和MSI亚型具有显著免疫原性，研究表明MSI亚型预后更好与肿瘤中有较多CD8+和FoxP3+的TILs浸润有关；晚期胃癌PD-L1阳性率40%，阳性表达人群预后差，提示抑制PD-1/PD-L1可能有效。 邓艳红教授报告了2017 ASCO GI中有关胃癌免疫治疗的2项研究，第1项是nivolumab作为进展期胃癌或胃食管交界癌二线/多线化疗后的挽救治疗：一项双盲随机III期研究。该研究显示对既往接受多次化疗的晚期胃癌，nivolumab是第一个有生存获益的I-O药物（见下图），可作为新的治疗选择，该研究还为nivolumab作为晚期胃癌更早阶段治疗的研究提供了理论依据。  CheckMate 649是一项随机、多中心、开放式III期研究，比较Nivo+Ipi与奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗未经治疗进展期或转移性胃癌/胃食管交界癌，该研究正在进行中，该研究结果阳性可能会改变晚期胃癌的治疗模式。 第2项研究是中国季加孚教授对1014例胃癌PDL1表达和T细胞浸润情况的分析 ，研究表明胃癌PDL1表达及特殊亚型胃癌的TILs是重要预后标志；CD8+和CD3+T细胞密度较高的TILs肿瘤同时也伴有更高PD-L1表达，提示可能与适应性免疫抵抗有关；PDL1高表达与预后良好具有相关性，提示应对肿瘤整体PD-L1表达以及胃癌免疫环境特征进行评估。 总之胃癌的某些分子亚型（EBV+，MSI-H）具有较强免疫原性，且胃癌PD-L1表达率40%，提示PD-1抑制剂在胃癌治疗中具有潜力； Nivo是首个经III期研究证实在晚期胃癌有生存获益的I-O药物；PD-L1表达对胃癌预后影响及I-O治疗疗效相关性尚无统一结论，未来需积极探索其它疗效预测因子。 免疫疗法在肠癌的研究进展 整理自：上海交通大学附属瑞金医院 张俊教授 讲课 早期肠癌MSI-H检出率15%，转移性肠癌4%，dMMR/MSI-H型肿瘤突变负荷高，免疫细胞浸润多，免疫检查点蛋白，如PD-1/PD-L1和CTLA-4表达增高，因此PD-1/PD-L1和CTLA-4 抑制剂在dMMR/MSI-H肿瘤均显示出治疗合理性。MSI-H肿瘤更易被识别可能是因为产生更多“新抗原”。 2017 ASCO GI中报告了nivolumab治疗伴DNA错配修复缺陷/高度微卫星不稳定转移性结直肠癌：CheckMate 142研究结果的更新。研究表明dMMR/MSI-H转移性结直肠癌，nivolumab单药治疗即获得持久的疾病缓解、疾病控制和长期生存（12个月OS率73.8%，见下图）；疾病缓解与肿瘤或免疫细胞PD-L1表达、BRAF 或KRAS 突变、临床Lynch病史无关 ；nivolumab耐受良好，患者功能、症状和生活质量改善，因此经治的dMMR/MSI-H进展期结直肠癌可考虑nivolumab作为新的标准治疗。  总之，高突变负荷表型(MSI-H/d-MMR）结直肠癌仍然是免疫治疗的优势人群；疗效与PD-L1表达无明显相关性，寻找潜在的筛选标志是未来工作重点。 肿瘤免疫治疗的迅猛发展也带来新的实际问题，曲秀娟教授分别予以阐述。首先介绍了关注较多的I-O治疗后肿瘤缓解反应的4种模式：原发灶缩小，不产生新发病灶；持续的疾病稳定状态（或者有些患者出现缓慢的稳健的肿瘤减小）；肿瘤负荷增大后出现缓解；出现新发病灶后出现缓解。鉴于I-O治疗缓解模式与传统治疗缓解反应模式的差别，现已提出irRC和irRECIST二种评估方法，不过仍需在实践中不断完善。 其次同传统治疗相比，I-O治疗具有二大特点：（1）假性进展，包括早期假性进展和晚期假性进展，前者是根据irRC标准，在12周内首次影像学评估肿瘤负荷增大≥ 25%，再次影像学评估不能确认进展的情况；后者发生在12 周后，余皆同早期假性进展。（2）疗效持久，例如黑色素瘤患者中断治疗后肿瘤仍持续缓解。 最后一个问题是尽管I-O治疗在部分肿瘤取得良好效果，但仍有很大部分肿瘤缺少治疗反应，如何将对I-O治疗反应差的“冷肿瘤”转换为对I-O治疗反应良好的“热肿瘤”是研究热点，合适的I-O联合治疗或许可通过创造理想的肿瘤免疫微环境而产生治疗反应，并取得持续获益。 总结 免疫检查点抑制剂通过独特的作用机制激活T细胞免疫杀伤肿瘤细胞，I-O治疗尤其是I-O联合治疗在晚期消化道肿瘤的应用前景被广泛看好，I-O治疗具有疗效持久、少部分假性进展等独特的治疗特点，需要更适合的疗效评判体系，同时需要更多临床研究数据支持现有结果，并积极探索疗效预测因子。 责任编辑：肿瘤资讯—宋小编 |
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