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药明康德/报道 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是一种目前无法治愈的恶性血液肿瘤，其源于浆细胞的失控增殖。尽管已有上市疗法，该病仍有极高的死亡率，中位生存期不到5年。致病机理的复杂性、动物疾病模型的有限性、已知表面靶标的缺乏构成了开发多发性骨髓瘤高效疗法的主要挑战。 最近，基因泰克（Genentech）的科学家解析了抗CD3双特异性抗体激活T细胞免疫应答的分子机制，并揭示了靶点分子结构及其抗原表位位置对于靶标细胞与T细胞形成免疫突触并激活后者过程的影响。基于上述发现，他们开发了一种抗FcRH5/CD3双特异性抗体，在体外表现出了对多发性骨髓瘤细胞高效的杀伤力，并能够完全清除猕猴体内骨髓和血液中的浆细胞。上述成果发表于《细胞》子刊《Cancer Cell》上。 CD3分子表达于所有T细胞表面，通过非共价键与T细胞受体（TCR）结合。FcRH5则表达于从前B细胞（pre-B cell）开始的各种B细胞谱系上。不同于CD19和CD20等常用B细胞标记，FcRH5在浆细胞中也有表达。研究者对收集来的大量肿瘤和正常细胞样品进行了分析，发现FcRH5表达于所有多发性骨髓瘤细胞和正常浆细胞上，且二者间在表达水平上无显著区别，但都高于正常的B细胞。由于浆细胞的异常增殖，多发性骨髓瘤患者浆细胞中的FcRH5表达要大大高于正常个体。 ▲抗CD3双特异性抗体介导T细胞与靶细胞结合 （图片来源：《Cancer Cell》） 研究者发现，抗FcRH5/CD3双特异性抗体在同时结合T细胞和靶标细胞后，可促使靶标细胞膜上的FcRH5向免疫突触聚集，并且将免疫抑制性的CD45分子排除在免疫突触以外。于是，TCR下游信号通路被激活，T细胞增殖迅速增加，得以将表达FcRH5的多发性骨髓瘤和正常浆细胞杀灭。 这一抗FcRH5/CD3双特异性抗体有着极高的活性。即便对于低FcRH5表达（160-2200分子/细胞）的靶标细胞，该抗体依然有效，因为只需要约50个抗体分子便能激活一个T细胞以引起靶标细胞的凋亡。 ▲骨髓中的多发性骨髓瘤细胞 （ （图片来源：The American Society of Hematology） |
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