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光动力学疗法 光动力学疗法（photodynamic therapy, PDT）是光敏剂与相应波长的光相作用发生光动力反应，产生单态氧，从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。目前用于治疗支气管癌、食管癌、贲门癌、胃、直肠癌、胆管癌、喉癌、乳腺癌、喉癌、宫颈癌、皮肤癌、膀胱癌等皮肤表浅及空腔肿瘤，不仅可以作为姑息性治疗，而且对某些早期肿瘤，可达到治愈目的。 光动力学疗法发展史 光动力学疗法属于光医学范畴。早在4000年前的古埃及时代，人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中，日光照射后导致皮肤色素沉着，应补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。嗣后，相继应用类似方法治疗包括痤疮、湿疹、单纯疱疹和牛皮癣等多种皮肤病。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。 PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly 和Snell应用一种血卟啉衍生物（hematoporphyrin,HpD）治疗膀胱肿瘤成功，由此开创了PDT。近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步，PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一[1] （表1）。 光敏剂 光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子，具有四吡咯基结构。第一代光敏剂有血卟啉衍生物（Photosensitzers derivative,HpD）、二血卟啉酯（dihaematoporphyrin ether,DHE）或porfimer sodinm(Photofrin) [5]。 Photofrin是第一个被批准应用的光敏剂，静脉注射后，组织内分布最高在肝，其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。从体内排除主要途径是肠道，从尿排除量仅4%。在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。体内半寿期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢，最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。 第一代光敏剂有不少缺点，包括不能充分地被光转为细胞毒性物质、需光照时间较长以及持续较长时间的皮肤光敏反应。例如Photofrin，破仅呈中度活性，这是因为激活其所需的波长的激光穿透力较差，而且在此波长下吸收带较弱，能量从光转移到细胞毒性产物的有效率仅0.5，因此其作用所及的深度仅0.5cm，而其皮肤光敏性可持续几周。目前，已有一组第二代光敏剂问世，包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、meso tetrahydroxyphenyl chlorin(mTHPC)、初卟啉锡（tin etiopurpurin， SnEtz）、亚甲基兰 methylene blue 和亚甲苯兰(toluidine blue)、zinc phthalocyanines 和aluminium phthalocyanines、苯卟啉(benzoporphyrin) 衍生物，以及lutelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点，表现为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性[5]。另最新第三代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。其穿透力达到约2cm, 波长652nm。比其它药物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm 光敏剂常静脉静注。如用Photofrin，Photosan,Photogem,剂量为1.5~2.0mg/kg，48小时后，在内镜下用630nm红色激光照射癌肿。光敏剂也可局部给予。如果应用5-ALA，则可口服，该物质为前药，在体内转化为光反应性初卟啉Ⅸ衍生物（PPⅨ）[5]。另更新一代的光敏剂Foscan最近己通过美国FDA, 欧洲CE认证。其穿透力达到约2cm, 比其它药物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只达0.7-1cm,5-ALA穿透力只达0.3-0.5cm 光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。新生物组织对光敏剂优势摄取,并较长时间滞留其内。某些肿瘤如脑瘤时，光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚，可能有：（1）HpD和Photofrin与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合，由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体，因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内；（2）卟啉类可被动地弥散入细胞内，而弥散效率与细胞外pH值有关，pH值越低弥散越多。肿瘤组织代谢加速，以致其细胞外pH值比正常组织为低，卟啉类进入瘤细胞也多。 照射光 照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性（coherent）和单色性，即产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引入中空器官和深在肿瘤内。二极管激光比之金属蒸汽激光或色调（tuned-dye）激光便宜，可携带，因此常采用[1、3]。治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。 光敏反应 不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大，但是产生光敏效应的途径相似。光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后，从基态转变为激活的单线态，再与氧起反应，产生高活性单线态分子（002），后者与分子氧起反应，产生激发态反应性单态氧（activated siglet oxygen），再与邻近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反应，产生毒性光化学产物。直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，导致癌细胞凋亡和坏死[1-3]。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[4]。 适应证 PDT已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率，PDT不亚于传统疗法如手术、放疗的效果。归结起来，PDT具有以下优点： （1）对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性； （2）毒性低，安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制； （3）冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗有相辅相成作用。放疗、化疗或手术均不排除PDT，所有接受PDT治疗的病人均可同时应用传统治疗； （4）可作多疗程，无药物耐受性； （5）治疗时间短，48~72小时即可发生作用[2]。 迄今为止，已有数千例应用PDT治疗的报告，治疗的肿瘤多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等。目前PDT已被美、英、德、日等国家正式批准用于治疗食管癌、支气管肺癌、直肠癌等（表1）[1-3]。 表1 PDT治疗适应证
正式批准 美国 食管癌辅助性治疗（部分或完全性梗阻） 微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者 阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗。 欧洲 食管癌和肺癌的辅助治疗 早期肺癌的根治（德国） 日本 早期肺癌 浅表食管癌 浅表胃癌 早期宫颈癌和异型增生 加拿大 部分阻滞性食管癌，但不适用于Nd：5YAG治疗者早期非小细胞性肺 癌； 研究显示良好效果 Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌 临床报告有效 早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、（胶质瘤）胸膜间皮瘤、腹腔肉 瘤、眼肿瘤、鼻咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、 Kaposi肉瘤、皮肤癌等 可能有良好应用前景 骨髓净化、牛皮癣、爱滋病、类风关、动脉硬化、血管成形术后预防再 狭窄黄斑变性（macula degeneration）、牙周病龋齿齿内链球菌变异株 感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染 在肿瘤治疗中应用 PDT不仅用于治疗消化管道的癌性梗阻，而且对表浅性癌前期损害和早期癌，尤其弥漫性病变也有良好效果，特别适用于拒绝手术、其他治疗有禁忌或失败的患者[5]。 口咽部肿瘤 90%的口咽部肿瘤系起源于表面上皮的鳞癌。常规手术或放疗虽可取得55%~65%的治愈率，但往往留下毁容、功能障碍等后遗症。1982年Wile等[6]对16例局部复发性口咽部肿瘤进行PDT治疗，取得75%的应答率。此后，许多学者证明PDT治疗口咽部肿瘤的优越性。 Biel等[7]报告22例T1期头颈部肿瘤，在PDT治疗后全部改善（随访期长达66个月，平均30个月）。类似的成功也见于口腔、鼻内或鼻咽部肿瘤。国外一些医院里，PDT已作为上述癌肿的常规疗法，早期癌肿的完全应答率达90%左右。对于口腔癌，第二代光敏剂如5-ALA的效果尤其显著。mTHPC能引起较深的肿瘤消融，而副作用甚小。Grosjean等[8]应用mTHPC（0.15mg/kg）作为光敏剂，用652nm或514nm光照射，治疗31例口咽部鳞癌（27例原位癌或微侵袭性，4例T1/T2期）。在平均15个月的随访期内，仅6例（17%）癌肿复发。Fan等[9]使用类似方法，成功地清除了全部孤立性T3和50%的T4期口腔内肿瘤。 消化系统肿瘤 食管癌 对于早期食管癌，手术治疗是主要根治手段，但相当一部分病例或因部位特殊，或因全身状态，不适宜手术治疗。PDT为这些病例提供了根治机会。Sibille 等[10]应用PDT治疗123例T1和T2期食管腺癌和鳞癌，6个月时完全应答率87%，总5年生存率25%，5年疾病特异性生存率高达74%。Spinelli等[11]治疗20例表浅性食管癌。经过1~2个周期的PDT后，3个月时完全应答率达73%，其中小于1 cm的肿瘤完全应答率达86%。随访5~75个月（平均30个月）后，60%的病例无肿瘤证据。Corti等[12]应用PDT治疗62例食管癌，40%获完全应答，另45%的病人加用放射治疗后获完全应答。 Savary等[13]报告31例早期食管鳞癌，PDT治疗后完全应答率达84%。McCaughan[14]报告8例 Ⅰ期食管癌均对PDT呈完全应答，其中7例以前未接受过其他治疗，5年生存率为62%，相当于文献中Ⅰ期食管癌手术后5年生存率（46%~70%）。 对于梗阻性食管癌，PDT能有效地消除癌性梗阻，改善吞咽难症状[15]。美国Luketich等[16]报道2年内应用PDT治疗77例梗阻性食管癌的经验。共作125人次治疗。结果显示4周后90.88%的病例平均吞咽困难指数（1~5表示无梗阻~完全梗阻）从治疗前的3.2 ±0.7改善为1.9±0.8（P0.05）。6例原伴有出血，治疗后全部止血。无吞咽困难时间平均为80.3 ±5.82天，中位生存期5.9个月。英国Moghissi等[17]报道65例不能手术切除性食管癌接受PDT治疗的结果。所有病例吞咽困难均缓解，对颈段和环状软骨后食管癌尤其有效。随访58例的平均和中位生存期，分别为7.7和6个月。生存期不受肿瘤组织学、部位和入院时吞咽困难严重度影响，但受全身状态（performance status,PS）影响，PS32者生存期较长。McCaughan[14]报告不用PDT治疗的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期食管癌病例，平均生存期分别为12.2、8.6和4.5天，而在PDT治疗的病例分别为20.7、12.4和13.7天（p=0.0350~0.0001）。 在一份多中心随机、开放性临床研究中，236例部分梗阻性食管癌患者随机接受PDT或Nd：YAG激光消融治疗，结果显示中位生存期在两种疗法治疗的病例分别为123天和140天，吞咽困难缓解期分别为34天和42天，差别不大，但1月时吞咽困难改善率分别为35%和9%，肿瘤客观退缩率分别为32%和20%（P0.05），治疗次数在PDT少于Nd：YAG（分别为1.5和2.4次）；分别有9例和2例呈临床完全应答（CR），分别有6例和2例病理上呈CR；食管穿孔发生率在Nd：YAG组为7%，而在PDT组仅1% [18] 。Heier等[19]在52例梗阻性食管癌比较了PDT（32例）和Nd：YAG（20例）的疗效，发现两者均能有效地缓解吞咽困难，但前者更能有效地提高Karnofsky积分，应答期也较长（84天对57天，P<>）。 与Nd：YAG激光烧灼治疗相比，PDT有其优越性[2,5,20]：（1）在完全梗阻性或颈段食管癌，由于不能插入或固定内镜，往往难以实施Nd：YAG治疗，而PDT的光纤维纤细，插入照射不受影响；（2）PDT可治疗粘膜下播散性、肉眼不能看出的病变，也可用于治疗小乳头状癌肿，而Nd：YAG不易治疗；（3）早期原位食管癌适于PDT治疗；（4）外生性、大的、出血性食管癌用Nd：YAG较好，但也可先用Nd：YAG减癌负荷，再用PDT清除残存病变。（5）在已放置膨胀性支架而肿瘤又向腔内生长者，PDT可消除腔内病变，而Na：YAG则禁忌。 为预防发生食管狭窄，有主张采用非Photofrin光敏剂。Grosjean等[21]报告使用 Temoporfin作为光敏剂，用514.5nm绿光激发，未发生疤痕狭窄。 需要注意的是，如果食管肿瘤糜烂入气管或支气管树，有可能在治疗后并发食管-支气管或食管-支气管瘘，不宜作PDT；在伴食管静脉曲张者激光不应直接照射静脉曲张区，以免诱发出血。 Barrett食管 Barrett食管是一种远端食管粘膜被柱状上皮和/或特殊肠化上皮替代的状态，其发生腺癌的危险性是一般人群的30~125倍。尚无一种内科性或外科性措施能减少其腺癌发生。PDT是目前已知最有效而简便的消除Barrett上皮的手段，不仅能有效地消除Barrett食管高度不典型增生，对早期腺癌也有良好效果[22]。 Gossner等[23]应用PDT治疗32例Barrett食管伴高度不典型增生（HGD）或粘膜癌。随访期1~30个月（平均9.9个月）。10例HGD全部清除，22例粘膜癌者中，17例（77%）的癌肿消融。Ackroya等[24]应用5-ALA作为光敏剂，用514nm的绿光照射，治疗40例Barrett食管患者。结果显示柱状上皮平均减少30%，仅1例残存低度不典型增生。 Overholt等[25]应用PDT治疗了100例Barrett食管伴不典型增生，其中13例合并表浅性食管癌。治疗后43例的Barrett粘膜全部消除，其余病例的异常粘膜也大部分转化为正常粘膜上皮；78例的不典型增生均消除；13例早期食管癌中10例（77%）治愈。Barr等[26]应用PDT治疗Barrett食管5例,全部成功，随访26~44个月无复发。Etienne等[27]采用Temoporfin作为光敏剂，以514nm波长的绿光照射，治疗10例Barrett食管粘膜内癌伴HGD或单纯HGD。共作15次治疗，随访时间6~36个月。全部病例治愈。作者认为PDT优于局部粘膜切除或热凝固术，这是因为Barrett食管内病变不一定是局限性的，常可多灶性，肉眼不能见到，后两者疗法不一定能清除，而PDT可以作用于较广泛区域，并能透入和清除粘膜下病变。Buttar等[28]给15例Barrett食管先作内镜下黏膜切除术，再作PDT，其中3 例在黏膜切缘显示癌肿。在13 个月的中位随访期内，16例（94%）维持缓解。作者认为内镜下黏膜切除术和PDT联合治疗能提高疗效。 PDT的缺点是可引起食管狭窄，发生率34%，同时食管扩张可预防之。PDT加上抗反流治疗能否减少或延缓食管癌发生，尚无定论，有报告在成功地进行PDT治疗的病例，发生鳞状上皮下HGD。一组报道48例中，有11例在未治疗的粘膜区出现新的不典增生。因此，即使柱状上皮被清除，长期随访仍属必要[5]。 胃癌 不少研究提示PDT对早期胃癌有效[29。Kato等[30]报告19例患者接受PDT，完全应答率达60%，认为在某些病例治疗失败可能与胃蠕动或胃皱壁遮盖，激光不能透入有关。Spinelli 等[31]用PDT和Nd:YAG治疗13例早期胃癌，在3-58个月随访期内，11例（85%）无疾病证据。Ell等[32]报告22例早期胃癌PDT治疗的结果，随访期12-20个月，完全应答率73%，其中在肠型胃癌为80%，在弥漫Lauren型为50%。Nakamura等[33、34]报告8例早期胃癌，由于拒绝手术或因有禁忌证未作手术切除。接受PDT治疗后，7例癌肿全部消除。有1例在PDT治疗后1个月接受手术切除，病理学检查显示PDT的效应深至粘膜固有层。 PDT对进展期胃癌也有一定价值。Jin等[35]治疗39例不能手术切除或复发性胃癌，完全应答率和部分应答率各为23.1%，轻度应答率25.6%。 结直肠癌 1996年Dohmoto等[36]汇总了71例直肠癌PDT治疗结果，35%的病例呈完全应答，44%的病例部分应答，21%无应答。Barr等报道10例不适宜切除结肠癌，内7例经PDT治疗后出血停止，便秘消除。McCugham[2]发现PDT能有效控制宾并发放射性直肠炎患者的里急后重、疼痛和出血等症状，8例治疗后平均生存16个月。 PDT治疗结直肠癌的优点是愈合过程中不会引起疤痕性狭窄，因为胶原未被破坏，故不会减少结肠的机械性张力。目前认为，PDT尤其适用于治疗结直肠腺瘤和小的癌肿。Barr等[37]报告2例小结肠癌患者治疗后，无肿瘤期分别为20和28个月。PDT也适用于治疗腺瘤性息肉。Mlkvy等[38]对不适宜手术的6例家旋性息肉患者，应用PDT成功地去除了息肉，无一例发生并发症。 胆管癌 动物实验研究表明PDT可使胆管内肿瘤缩小60%[39]。McCaughan等[40]在1991年报道一例57岁患者在4.5年内接受6次PDT。光敏剂采用Photofrin。经皮经肝至胆总管构建一通道，插入胆道镜，再经内镜活检孔插入导光纤维，进行PDT治疗。上述治疗期间，病人保持无黄疸，生活质量明显提高， 1998年Ortner等[41]报告内镜下置管失败的9例近端胆管癌PDT治疗结果。经子母镜活检孔放入导光纤维。治疗后血清胆红素下降31.8~10.3mmoL/L，5例肿瘤明显缩小，其中在3例内镜和组织学复查未见肿瘤存在。有趣的是，肝内胆管肿瘤，尽管未接受光照射，肿瘤仍然减少，推测可能由于光通过胆汁内脂质、胆盐弥散入肿瘤内，或免疫被激活[42]。77%的病例存活1年以上，中位生存期439天，明显长于历史资料（70天）。2001年Ortner[43]进一步总结21例胆管癌病人接受PDT加内镜下引流的结果。单纯置管治疗后血清胆红素平均水平为201.26 ~189.25μmol/L，PDT治疗后进一步降至68.87~78.27μmol/L (p=0.0051),Karnofsky指数增加近一倍（p=0.003）。在82~739天的随访期内，8例仍生存，半年生存率95%。另有一份报告显示PDT治疗后，6个月存活率在M1和M0期胆管癌为75%，其中在M0期肿瘤则达80%以上。 肝门部胆管癌治疗极为困难，生存时间4~6个月。Berrett等[44,45]认为PDT能有效地阻抑肝门部胆管闭塞，提高病人生存率。23例不能手术切除性胆管癌接受PDT治疗。静脉注射Photofrin 后1~4天，经内镜逆行性向胆管内插入导光纤维照射肿瘤。结果显示30天死亡率仅4%，6个月生存率从诊断时起算为91%，从PDT起算为74%。除1例弥漫性肝转移外，所有病例的胆汁郁积、全身状态和生活质量均有改善。对一例72岁近端胆总管腺癌患者，先作PDT，23天后再作手术切除，发现切除的胆管壁4mm的厚度内有光降解性 Photofrin着色，未见活存癌细胞，而壁外层5~8mm厚度内未见降解的Photofrin，内有活存的癌细胞巢。手术后18个月复查胆肠吻合处，未见肿瘤复发和狭窄形成。作者认为PDT可作为肝门部胆管癌的新辅助治疗。 胰癌和壶腹癌 Regula等[46]应用5-ALA作为光敏剂，随机对照研究了PDT对仑鼠植入性胰癌的治疗作用。治疗组肿瘤坏死深度达8mm，生存期明显长于对照组。Evrard等[47]应用Chlorophyll A 衍生物PheophorbideA作为光敏剂，用665-nm的红光照射，使2/3的荷瘤鼠在治疗后较长时间内保持无肿瘤，某些鼠无瘤期长达120天。 临床研究表明，在内镜下或经皮放置光导纤维，可控制胰癌。Rogowska等[48]对12例不能手术的胰腺癌，在CT引导下经皮将4条光束插入肿瘤内。全部病例均能耐受。至作者报道时，7例仍存活，2例分别已生存16和17个月，5例在4~17月后死亡。Abulafi等[49]应用PDT治疗10例不适宜手术的壶腹癌，结果显示3例缓解期达8~12个月，4例的瘤负荷减少。作者认为PDT尤其适用于小的壶腹癌。 腹腔肿瘤 Herrea-Ornelas等[50]报道11例结直肠癌术后盆腔内复发的患者，剖腹作PDT治疗，其中6例未作肿瘤切除，5例先作减瘤负荷手术。无并发症发生。5例治疗后疼痛明显缓解，肿瘤缩小。McCaughan报告7例复发性结肠癌累及会阴部的患者，作减瘤手术加腹腔内PDT后，中位应答期达13个月。 Hendren等[51]报告11例腹腔肉瘤接受12次PDT，其方法是静脉注射Photofrin(2.5mg/kg)48小时后，作减瘤负荷手术，使残存瘤组织的厚度不超过5mm，再在术中用波长532 nm的绿光照射肠系膜和肠（小肠结肠）浆膜，用630nm红光照射胃和十二指肠、肝、横膈表面以及后腹腔间隙和盆腔。结果显示5例在1.7~17.3个月的随访期内无疾病复发证据，2例死于疾病进展，4例（36%）虽然疾病进展，但仍生存。 呼吸系统肿瘤 支气管内肿瘤 McCaughan[52]报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例16例，治疗后5年估计生存率达93%，Ⅱ期病例中位生存期为22.5个月。Ⅲ、Ⅳ期的生存期受全身情况影响，在KPS（Karnofsky performance status ）50的病例中，Ⅲ期病例的中位生存期7.2个月，Ⅳ期6.5个月，Kato等[53]报告95例早期支气管内癌，在PDT治疗后均获完全应答；Cortese等[54]报告23例早期支气管内癌，在PDT治疗后16例获完全应答。 如果伴有支气管周围性肺实质病变，则治疗后易于复发。但支气管内肿瘤清除后，尽管肺内病变仍存在，长期生存者不为罕见，完全应答者可维持缓解18个月。 对于进展型支气管肺癌，PDT可改善症状。治疗一个月后，55%的病例肿瘤缩小，49%的病例肺膨胀不全得到改善。 由于PDT治疗中，需要有充分的氧存在，因此有人主张同时应用高压氧疗法，谓能增强PDT的疗效。Tomaslli等应用此种联合疗法治疗30例无法手术的非小细胞性癌伴支气管狭窄。治疗后1~4个月，病人呼吸困难和咯血明显改善，阻塞性肺炎消散，全身状态相应改善，无并发症发生。 非肺源性转移性支气管内肿瘤 McCaughan[55]报告13例非肺源性转移性支气管内肿瘤PDT治疗的结果。原发肿瘤包括乳癌3例、结肠癌4例、胆囊癌1例、肾癌1例、膀胱癌1例、子宫平滑肌肉瘤3例。共对38处肿瘤作了光照射。结果显示支气管内梗阻程度从85%减少至13%，平均减少72%。呼吸困难、咯血和咳嗽的改善均具有统计学意义，中位生存期14个月。 支气管内出血 PDT可引起小血管血栓形成，因此对任何原因引起的支气管内出血有良好止血作用。283次连续支气管镜检查资料表明，在PDT治疗期间和治疗后出血发生率明显低于治疗前。4例由于非恶性病变引起的难以控制的支气管出血，治疗后全部止血，且无复发。一例42岁男性因遗传性毛细血管扩张症并发支气管咯血，4年内先后接受栓塞疗法、气管切开和辅助呼吸等治疗均失败，PDT治疗后止血，20个月后出血复发，作第二次PDT后4年内未再咯血[56]。 胸膜间皮瘤 间皮瘤可发生于胸膜和腹膜，未治疗的胸膜间皮瘤病例中位生存期仅5~7个月。在手术中应用PDT，尤其对不能完全切除的病例，可清除残存肿瘤。Takita等[57]对23例胸膜间皮瘤给予手术切除加PDT治疗，其中6例接受胸膜-肺切除、15例胸膜切除以及2例未能切除，均在手术中作胸腔内PDT。结果：总中位生存期12个月，Ⅲ、Ⅳ 期病例为7个月，5例属Ⅰ、Ⅱ期，术后分别生存11、17、18、21和33个月。Moskal等[58]联合应用手术加PDT，治疗40例胸膜间皮瘤，其方法是先静脉注射Photofrin，2mg/kg，48小时后作胸膜和肺切除，切除所有能看到的病变，或者将肿瘤去负荷至厚度小于5mm。然后将630nm激光通过6根球茎形纤维导入前、后胸腔内，总光量为20～30J/cm2。有3例术后近期死亡。余37例接受随访，中位生存期15个月，估计2年生存率23%，其中Ⅰ、Ⅱ期病人的中位生存期和2年估计生存率分别为36个月和61%，Ⅲ、Ⅳ 期病例效果较差，分别为10个月和0%。 脑肿瘤 在理论上，PDT看来对脑瘤尤其是胶质瘤有特殊治疗作用，这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。据测定，在多形性胶质母细胞瘤内，肿瘤组织与正常组织内光敏剂浓度之比为30：1，在间变性星形细胞瘤内为12：1，星形细胞瘤内为8：1。血脑屏障不能阻止光敏剂进入肿瘤细胞，而对正常组织有屏障作用。应用胶质瘤小鼠模型进行光动力学治疗研究，发现照射后肿瘤表面颜色迅速加深，第2天开始发黑，第3天结痂生成，第5天完全结痂。以后瘤组织逐步脱落。镜下可见瘤细胞坏死和凋亡。 澳大利亚皇家墨尔本医院应用PDT治疗116例脑胶质瘤，包括高度恶性多形性胶质母细胞瘤。36例多形性胶质母细胞瘤治疗后中位生存期为24个月，50%的病人存活2年以上，39例复发性多形性胶质母细胞瘤的中位生存期为10个月，37%存活期超过2年，而作为对照的100例多形性胶质母细胞瘤中位生存期仅8个月，无一例生存3年以上。 Muller 和Wilson[59]应用PDT治疗了56例不能手术的复发性幕上脑神经胶质瘤，其中复发性多形性成神经胶质瘤病人，治疗后中位生存期30周，1和2年生存率分别为18%和0 %，复发性恶性星形细胞瘤病人中位生存期44周，1和2年生存率分别为43%和36%。Kaye 和Hill[60]报告HpD能选择性进入各种恶化程度的神经胶质瘤中，恶性程度越高，肿瘤内HpD水平越高。 泌尿道肿瘤 McCaughan[2]应用PDT治疗7例膀胱肿瘤，结果：1例6个月后死于肿瘤转移，1例治疗后1年内仍无肿瘤证据，1例缓解3个月后失去联系，1例缓解6个月后一度失去随访，4年后死于其他疾病，3例治疗后3年仍未见肿瘤复发。 Nseyo等[61]报告文36例膀胱原位癌，3个月时完全应答率为58%，12个月时仍有36%持续完全应答。 PDT治疗前列腺疾病尚处于临床研究中。Lee等[62]应用前列腺活检，比较了665nm和633nm波长光的穿透力，发现在前列腺内10mm深处665nm荧光是633nm荧光的1.8倍。有人发现应用A1S2Pc作为光敏剂，PDT能在狗前列腺内产生直径12mm损伤区，而用ALA作为光敏剂仅能引发1~2mm损伤区。28天后，损伤的腺体仍然萎缩，但叶间支持间质仍然完全保存。 皮肤和皮下肿瘤 McCaughan[63]报告27例共248例皮肤和皮下肿瘤接受2次PDT治疗，1个月后评价显示：按治疗次数计，完全应答率67%，部分应答率26%。15例在12个月后仍维持完全应答。其中，皮肤癌在PDT治疗后缓解期长达12年；转移性乳腺癌缓解期长达3.5年;在切除区边缘显示有肿瘤的病例，接受PDT治疗后，7年内未见复发。有些病例治疗后尽管肿瘤未完全消除，但慢性疼痛改善。 Kaplan等[64]报告13例皮肤转移肿瘤，在应用SnET2作为光敏剂、664nm光照射后，全部呈完全应答。 皮肤和皮下肿瘤PDT治疗的指征是：不能手术或病人拒绝手术者，眼睑、耳和面部癌肿切除为了不损伤过多组织者，手术后局部复发者，病变面积过大手术难以完全切除者、病变累及主要结构者，以及为了止痛止血者。 妇科肿瘤 Ward 等[65]应用PDT治疗5例妇科癌病人，将多根石英纤维直接插入肿瘤内，结果是1例在治疗12个月时未见复发，8例在10个月时无肿瘤证据，其余3例显示不同程度应答。Soma 和Nutahara[66]应用PDT治疗5例阴道和外阴部癌、5例子宫颈原位癌、3例阴道转移癌，结果在9例获完全应答，3例部分应答。Monk等[67]报告PDT治疗22例妇科肿瘤，在12个月时68%呈完全应答。McCaughan[68]应用PDT治疗2例阴道癌，呈完全应答，并分别持续9和15个月，1例子宫腺癌转移至阴道，治疗后完全应答持续15个月，一例子宫癌出血经PDT治疗后缓解达2年。 安全性和不良反应 光敏剂本身毒性极微。急性动物实验显示动物对Photofrin 25mg/kg（狗）至75mg/kg（大鼠）静脉注射均可耐受。多次剂量的效应也甚小。每周注射一次，每次达25mg/kg，连续13周，可引起轻度溶血、中性粒细胞或全部白细胞增加，以及某些生化异常，但均无临床重要性。本品虽然在脾、肝、淋巴结分布较多，但均未显示可引起形态学异常的证据。Photofrin为非免疫原性，不会引起皮肤和全身过敏反应；在缺乏光照射的条件下，不会引起眼、皮肤或血管内剌激性损害。Photofrin不会穿过胎盘屏障，动物实验未能显示有致畸作用，对分娩、哺乳无影响。 PDT系冷化学反应，无组织发热，不会破坏结缔组织如胶原、弹力纤维，因此不象热激光或手术那样，会对基本结构的完整性造成破坏[1]。 PDT的主要不良反应为光敏感。所有接受Photofrin病人的皮肤在30天内均呈现光敏性，发生率20%左右。典型的反应为轻至中度红斑，重者可发生肿胀、瘙痒、烧灼感或发生水泡；眼可有不适感。因此，在此期间，皮肤和眼应避免暴露于日光和室内强聚焦光，如手术室灯、牙科灯、汽车灯等。有些病人可能至90天后仍呈光敏性。防紫外线眼罩无效，因为光敏性是由可见光激发的。在户外，病人应穿防护衣，戴黑色太阳镜。但病人不易长居黑房内，室内应有一定的光线，因为让皮肤暴露于柔和的室内光线，可通过光漂白反应（photobleaching reaction）,促发残存的光敏剂灭活。病人应逐步过渡到暴露日光。在暴露强光前，应作暴露试验。暴露一小块皮肤，如果在24小时内发生红、肿、水泡，应更慢地逐步过渡到室外活动。眼周围皮肤往往对光更为敏感，因此作暴露试验时不应采用眼周皮肤[3]。 照射局部常有一过性反应，以食管癌为例，照射治疗后初2~3天内，可有胸痛、吞咽困难一过性加重，但在72小时后，症状即逐步缓解。偶可并发食管狭窄、念珠菌性食管炎、症状性胸膜渗液、食管穿孔、吸入性肺炎等。在治疗支气管内癌时，可因瘤组织坏死脱落而引起暂时性梗阻加重，应及时通过支气管镜将坏死物取出。在应用PDT治疗播放性腹腔肿瘤时，由于光照时间往往甚长（中位手术时间8小时以上），则可发生严重并发症，如肠梗阻、腹内积液、胰腺炎、肠穿孔、肠糜等。 少数患者治疗后可发生便秘，此乃与光敏剂的直接作用有关，多为暂时性，无需特殊处理。 结 论 PDT作为一微创疗法，主要用于治疗癌前期病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、气管和支气管、胃、结直肠和泌尿道和腹腔的浅表性癌肿，PDT具有根治价值；对于深在的、进展型癌肿，包括食管、肺、胆管、胰 和壶腹部和腹腔的癌肿，本法可有效地改善患者症状，提高生活质量；对于脑胶质瘤，PDT可望成为减少术后复发的重要措施之一。相信随着特异性强、有效而价廉的光敏剂问世和发展，光引导方法的改进以及引导效率的提高，PDT在癌肿治疗中重要性将会愈来愈为临床所承认和重视。 *决定光动力疗效的一些关键因素： 1、优质的光敏剂（光毒反应低、疗效好的光敏剂）； 2、可靠的光动力设备（必须是激光，LED是伪激光（不能称之为激光，如使用此激光器坑定会影响治疗效果； 1）、光纤的选择非常重要，目前国内使用90%以上都是石英类柱状光纤，建议使用特征的透光度均匀的光纤，好的激光器、配合优质的光纤+光纤导管=取得良好的治疗效果。 2）、光纤套管必须选择定制的透光度要超过98%，不能用一般的透明的塑料管改装，因为透光度达不到要求就会影响治疗效果。 3、操作者对光动力的认知度，光动力的计量换算、治疗方案的制定非常重要。 4、规范化的培训非常重要，后续的专研交流逐步提高光动力的治疗水平。
*守护人类的健康
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