光动力

光动力疗法(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。新一代光动力疗法(PDT)中的光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，这种疗法的副作用也很小。[1]

中文名

光动力

外文名

photodynamic therapy(PDT)

应用范围

现代医疗临床中

性质

疾病诊断和治疗的一种新技术

原理

通过光敏剂被激发后与氧气相互作用产生活性氧物质杀伤肿瘤细胞

快速

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基本原理医学解释医学临床社会现状社会发展未来展望

基本简介

光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。

基本原理

光动力疗法是一种治疗疾病的新型疗法。PDT是一冷光化学反应，其基本要素是氧、光敏剂和可见光(常用激光)。首先肿瘤组织选择性摄取光敏剂，并储于其内，随后在适当波长光线局部照射后，光敏剂被激活，产生光敏效应。

光敏剂

光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子，具有四吡咯基结构。第一代光敏剂有血卟啉衍生物(HpD)、二血卟啉酯(DHE)。

光敏试剂静脉注射后，组织内分布最高在肝，其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。从体内排除主要途径是肠道，从尿排除量仅4%。在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。体内半寿期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢，最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。

光敏剂常静脉静注。如用光敏试剂，剂量为1.5~2.0mg/kg，48小时后，在内镜下用630nm红色激光照射癌肿。光敏剂也可局部给予。如果应用5-ALA，则可口服，该物质为前药，在体内转化为光反应性初卟啉Ⅸ衍生物(PPⅨ)。

光敏剂能直接掺入细胞膜内，而不进入细胞核内。新生物组织对光敏剂优势摄取，并较长时间滞留其内。某些肿瘤如脑瘤时，光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚，可能有：(1)HpD和光敏试剂与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合，由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体，因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内；(2)卟啉类可被动地弥散入细胞内，而弥散效率与细胞外pH值有关，pH值越低弥散越多。肿瘤组织代谢加速，以致其细胞外pH值比正常组织为低，卟啉类进入瘤细胞也多。

照射光

照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性(coherent)和单色性，即产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引入中空器官和深在肿瘤内。二极管激光比之金属蒸汽激光或色调(tuned-dye)激光便宜，可携带，因此常采用。治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。

作用机制的分析：高氦氖激光器与半导体激光器的输出光谱明显不同。氦氖激光器是气体激光器，其输出功率全部集中在632.8 nm这一谱线的很窄范围内。而半导体激光输出往往是多谱线，每条谱线的线宽也比氦氖激光宽得多，半导体激光输出光谱范围也比氦氖激光器的输出光谱范围宽得多，而光酸剂只对一定波长范围（譬如630 nm±3 nm）的激光才能起光动力作用。也就是说，半导体激光输出中往往除了那些有用的激光能量（譬如630 nm±3 nm）外，还会包括其他波长的激光能量，半导体激光的有效率就低，从而影响疗效。

而氦氖器是作为光动力最佳光源。成本低、技术成熟、使用寿命长、功率稳定等优点。而国家在九五期间已经拥有了具有国际领先、自主知识产权的500mW以上的大功率氦氖激光器。

光敏反应

不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大，但是产生光敏效应的途径相似。光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后，从基态转变为激活的单线态，再与氧气反应，产生高活性单线态分子(002)，后者与分子氧起反应，产生激发态反应性单态氧(activated singlet oxygen)，再与邻近的分子(如氨基酸、脂肪酸或核酸)相互反应，产生毒性光化学产物。直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，导致癌细胞凋亡和坏死。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应。

医学解释

不少研究者认为肿瘤细胞在光动力化学反应中受到的损伤作用单线态氧是主要的因素,单线态氧从HP 和HPD 中产生的机制.

光动力化学反应原理表示如下:

1P + hν →1P * (1)

3P * →3 P 3 * (2)

3P *+3O2 →1 P +1O2* (3)

3P*+ R →P-+ R+ (4)

式中1 P 基态的单线态卟啉,hν光能,1 P 3 激发态的单线态卟啉,3 P 3 激发态的三线态卟啉,3O2 基态的三线态氧,1O2 3 激发态的单线态氧.

HP 和HPD 分子经光照射受光能之后,其电子状态由基态的单线态变成了激发态的单线态状态(式1) . 所谓单线态是指两个电子以相反的自旋进入到同一个电子轨道的状态(S = 1 + 2 (1P2 - 1P2) = 1) . 这时如果HP 和HPD 分子放出吸收的能量返回到原来基态的单线态状态则可以发出荧光,利用这个现象可以进行肿瘤的荧光定位诊断. 如果激发态的单线态发生项间交换则可变为激发态的三线态状态(式2) . 所谓三线态是指两个电子以相同的自旋分别进入到不同的两个电子轨道的状态(S = 1 + 2 (1P2 + 1P2) = 3) . 由激发态的三线态状态变回到原来基态的单线态是自旋禁阻的,因而激发态的三线态状态的寿命是比较长的,在这个期间可以采取适当的方法加以利用. 例如氧分子获得这部分能量则由基态的三线态变成了激发态的单线态状态(式3) ,这时的激发态单线态状态氧分子具有极强的氧化性,可以从肿瘤细胞夺取电子破坏肿瘤组织达到治疗肿瘤的目的. 有时激发态的三线态状态的HP 和HPD 也可以直接从肿瘤细胞中夺取电子破坏肿瘤组织。

考虑到各种光源的波长及穿透能力,临床上多采用波长为630nm 的红光对肿瘤部位进行照射,此光源不但能较深地穿透组织,而且还能使HP 和HPD 产生较强烈的细胞毒作用,也就是使聚集在肿瘤部位上的光敏性化合物产生一系列化学、物理和生物等反应,放出具有细胞毒性的单线态氧,达到杀死肿瘤细胞的目的. 要想达到治疗肿瘤的目的,必须具备以下三个条件:

①. 光敏剂对肿瘤组织具有一定的选择性和亲和性,并能较长时间地滞留在肿瘤部位,从而使肿瘤部位与正常组织的光敏剂浓度差达到最大.

②. 光敏剂在肿瘤组织中经光照能产生单线态的氧.

③. 采用适当波长的光来激发光敏剂.

满足以上三个条件才能达到治疗肿瘤的目的. 为了提高照射的深度,长波长的光是必要的,如开发出的ATX2S10 光敏剂其使用波长可达670nm,但是,由于受到各方面的制约,想大幅度地提高所使用的波长是不可能的.

医学临床

光动力疗法作为肿瘤治疗的一项新技术，与手术、化疗、放疗等常规手段相比，具有许多重要优点，在肿瘤的综合治疗中日益显示出重要作用。

1、口咽癌：早期口腔癌、鼻咽癌有效率75%－100%；

2、食管癌：根治早期癌；有效改善进展型食管癌的梗阻；很有效的治疗颈段食管癌；可治疗黏膜下播散性食管癌；对于向腔内生长、已放支架的食管癌，可消除腔内肿瘤；

3、Barrett 食管：不仅能有效消除Barrett 食管上皮，且能治疗早期食管腺癌；

4、肺癌：对早期支气管癌，治愈率90%，对于进展性阻塞性支气管癌，改善率85%；

5、胃癌：对早期胃癌，根治率85%；有效改善进展型胃癌症状；

6、膀胱癌：根治原位癌，对进展性癌有效率71%；

其他治疗有效的癌症：结直肠癌，胆管癌，特别适用于肝门部胆管癌、胰腺癌和壶腹癌、腹腔肿瘤、胸腹膜间皮瘤、肝癌、脑瘤、泌尿生殖道癌；

与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力疗法具有如下重要优点：

创伤很小。借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到体内深部进行治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。

毒性低微。进入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。人体未受到光辐照的部分，并不产生这种反应，人体其他部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的。

选择性好。光动力疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他治疗手段难以实现的。

适用性好。光动力疗法对不同细胞类型的癌组织都有效，适用范围宽；而不同细胞类型的癌组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。

可重复治疗。癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次光动力治疗而增加毒性反应，所以可以重复治疗。

可姑息治疗。对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，光动力疗法是一种能有效减轻痛苦、提高生活质量、延长生命的姑息性治疗手段。

可协同手术提高疗效。对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以光动力治疗，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会，提高手术的彻底性；对另一些肿瘤，有可能先做光动力治疗，使肿瘤缩小后再切除，扩大手术的适应证，提高手术的成功率。

可消灭隐性癌病灶。临床上有些肿瘤，如膀胱移行细胞癌，在主病灶外可能有散在的肉眼看不见的微小癌巢，常规治疗手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用光动力疗法采取全膀胱充盈后表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变，从而大大减少肿瘤复发的机会。

可保护容貌及重要器官功能。对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用光动力疗法有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后容貌少受影响、保持器官外形完整和正常的生理功能。

治疗时间短。由于光动力治疗的创伤轻微，毒副作用很低，治疗后病人恢复迅速，住院时间缩短。

社会现状

采用光动力疗法(photodynamic therapy , PDT) 治疗食管癌、肺癌、尖锐湿疣、痤疮、鲜红斑痣等疾病，是近20 年来兴起并不断发展的一项肿瘤治疗新技术. 自20 世纪70 年代末PDT 疗法问世以来,在临床治疗肿瘤中已取得了令人瞩目的成就. PDT 疗法与肿瘤的其它传统疗法(如手术、化疗和放疗等方法) 相比,具有其独特的不可替代的优点. 所谓PDT 疗法是指对肿瘤患者的静脉注射作为光敏剂的光敏性化合物如血卟啉(HP) 或其它血卟啉类衍生物(HPD) ,注射后的48～72h 内用适当波长的激光照射肿瘤部位,使聚集在肿瘤部位的HP 和HPD 放出荧光,从而完成恶性肿瘤的诊断和定位,然后再采用适当波长的激光进行体外照射使HP 和HPD 激发氧分子产生氧化能力极强的活性单线态氧来破坏肿瘤细胞促使恶性肿瘤组织发生坏死,进而达到治疗肿瘤的目的. PDT 疗法具有相对能够选择性地杀伤局部原发和复发的肿瘤细胞,对健康组织基本没有损害或损害较小,毒副反应少等特点,故对年老体弱,不能手术或需静脉化疗的患者尤为适宜,尤其是对于那些用传统治疗方法无效或危险的晚期肿瘤患者,PDT疗法不失为一种理想的方法. 当然由于受客观条件的限制,PDT疗法还存在着这样或那样的问题. 例如,由于受光照穿透深度浅的影响,使PDT 疗法对人体深部肿瘤治疗的应用受到了一定的限制. 另外,光毒也是一个一直没有彻底解决的问题. 因此,提高PDT 疗法治疗肿瘤效果和减少毒副作用的研究十分重要. 我国于1981 年研制国产的可用于PDT 疗法治疗肿瘤的HPD 光敏剂,这对于推动我国后来的PDT疗法治疗肿瘤的研究起到了很大的作用,使得我国在这方面的研究也取得了可喜的成果。

一、光动力疗法治疗肿瘤：

在确定适合PDT治疗患者后，将喜泊分（简称：HpD）加入250ml生理盐水，进行静脉避光输注（约60min）。

喜泊分通过脂质通路到达肿瘤细胞形成较高浓度分布，同时肿瘤淋巴回流系统受阻，肿瘤细胞间质中HpD长期滞留，48小时后，正常组织喜泊分基本代谢完毕，最终与正常组织形成浓度差。

随后选择适宜光纤，采用630nm激光照射，发生光化学反应，在光能跃迁能量激活下，氧分子会生成活性很强的单态氧和自由基。自由基直接作用于DNA分子，单态氧作用于肿瘤内皮细胞和血管壁，致使肿瘤发生坏死，同时释放炎症介质，激活免疫系统，激活效应T细胞，产生特异性抗肿瘤细胞的效应[2]。

72-96h后，内镜清除坏死组织并观察病灶情况，必要时进行第2次激光照射[3]。

二、光动力可以治疗哪些肿瘤：

至今未发现有哪一种类型的肿瘤对光敏完全不起反应。不论是未分化癌或高分化癌、腺癌或鳞癌郁有不同程度的疗效。从肿瘤生长部位看，在目前主要用于皮肤外生性肿瘤、眼、鼻腔、口腔等腔道内的肿瘤以及能经纤维内窥镜到达的腔道，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的恶性肿瘤。早期肿瘤能彻底治愈，晚期肿瘤可使症状改善、治疗创伤轻、痛苦小，一般不产生严重并发症。[4]

三、光动力疗法治疗尖锐湿疣：采用艾拉光动力，艾拉（5-ALA，外用盐酸氨酮戊酸）是一种简单的5碳化合物，是内源性化学物质，参与体内血红素的生物合成。作为血红素的前体物，ALA在ALA脱水酶等一系列酶的作用下，生成具有强光敏作用的原卟啉IX（Proto-porphyrin IX，缩写为PpIX），它是血红素生物合成的最后一步中间体。正常情况下，血红素生物合成途径受到机体负反馈调节，即ALA的合成受细胞内血红素含量调控，所以体内不会有过多的ALA蓄积。当给予过量的外源性ALA时，上述调节机制被打乱，机体某些增殖较快的[5]组织如尖锐湿疣疣体细胞即产生过量的PpIX。此时经特定波长的光辐照，即发生光动力学反应，生成具有杀伤细胞作用的单线态氧（1O2）或其他自由基等细胞毒性物质，杀伤增殖活跃的细胞和组织，达到治疗的目的，使用艾拉光动力疗法治疗尖锐湿疣能够彻底清除亚临床病灶和潜伏感染病灶，降低尖锐湿疣的复发率，一般在临床上采用三阶段疗法治疗尖锐湿疣。

四、光动力疗法治疗痤疮：采用艾拉光动力治疗中重度痤疮，艾拉光动力可以直接有效地杀灭痤疮丙酸杆菌，同时，艾拉（5-ALA，外用盐酸氨酮戊酸）外敷后还能向皮脂腺聚集并转化为原卟啉IX（Proto-porphyrin IX，缩写为PpIX），采用特定波长的光照射后，可以导致皮脂腺可逆性损伤，有效治疗中重度痤疮，具有疗效显著，无全身毒副作用，复发率低等多种优势。

五、光动力疗法治疗鲜红斑痣：

治疗原理：是将第二代的新型光敏剂（海姆泊芬）通过静脉途径注入体内，海姆泊芬经静脉注射后立即在血液中形成浓度高峰，并被血管内皮细胞迅速吸收，而表皮层细胞吸收尚很少，因此光敏剂的分布在血管内皮细胞与表皮层细胞间形成明显的浓度差。此时给予穿透表浅、可被血管内皮细胞选择性吸收的特定波长的光照射，使海姆泊芬产生单态氧等光毒物质，使富含海姆泊芬的患部扩张畸形的毛细血管网被选择性破坏，而覆盖于扩张畸形毛细血管网上的正常表皮层因不含海姆泊芬不受损伤，位于扩张畸形毛细血管网下的正常真皮深层组织则因激光穿透浅、难以达到有效激发量而得到保护。

以往国内开发的光敏剂如YHpD（光卟啉）、HpD（血卟啉衍生物）均为多组分的混合物，组分复杂，难以实现稳定、规范的质量控制，且在体内排泄缓慢，使用后皮肤的光敏反应持续1至3个月，部分患者甚至长达6个月。这给治疗后的护理和患者的工作、生活带来很大不便。

海姆泊芬（HMME,血卟啉单甲醚）在体内分布迅速，清除较快，不易蓄积，从而克服了光动力疗法的主要副作用——正常组织的持久性光毒反应，患者只需避光数天即可。极大的方便了临床治疗，进一步完善了光动力疗法。

近几年，血卟啉注射液光动力治疗逐渐受到人们的关注，其临床疗效显著优于其他治疗方案，为实现鲜红斑痣的无瘢痕治疗提供了可能。该方案主要是通过静注血卟啉注射液的方式，使其被血管内皮细胞快速吸收，从而使血卟啉注射液在机体血管内皮细胞与表皮层细胞中产生浓度差，然后给予激光照射，进而形成单态氧等因子达到特异性破坏病灶处畸形毛细血管网的目的。

血卟啉注射液光动力疗法基本不会影响正常表皮层以及真皮深层，安全性高，操作方便。血卟啉注射液光动力疗法治疗鲜红斑痣具有作用精确、无严重毒副反应以及治疗损伤小等优点，在临床上有很高的实用价值和广阔的应用前景，是无创伤治疗鲜红斑痣的首选治疗手段。

此方法具有以下优点：

（1）该方法治疗有效率高；

（2）解决了无瘢痕治疗的难题；

（3）该方法具有选择性好、术后康复快以及可反复应用等优点；

（4）该方法适用性好，适用任何年龄段。总之，血卟啉注射液光动力疗法治疗鲜红斑痣效果理想，且不良反应少，创伤性小。[6]

社会发展

副作用

光动力疗法的主要不良反应是光过敏反应。对于使用PHOTOFRIN这类光敏剂的患者来说，由于皮肤内残留的光敏剂清除过程较慢，患者在注射光敏剂后的一个来月中，必须避免阳光直射或强烈的灯光照射，以防止不必要的皮肤光过敏反应。一旦发生光过敏反应，其表现为皮肤局部出现红疹或水泡，这可以通过常规处理迅速获得缓解。

另外，在治疗后数天内，患者的治疗部位有可能出现局部的暂时的反应性水肿，这也可能造成某些不适，如胸、背或腹部的疼痛，支气管癌的病人发生呼吸困难，食管癌的病人发生吞咽困难，膀胱癌的病人发生尿频、血尿等，其他有可能出现的副反应如发烧、便秘，所有这些都因具体治疗的病变部位和病情而异，但一般均不严重，持续时间也短，多可通过常规处理得到缓解。

总的说来，光动力治疗的毒副作用可以说是很轻的，皮肤的光敏反应完全可以通过避光加以预防，光动力治疗也不会损害造血系统和免疫系统的功能。所有这些对于病人的治疗和生活都是很有利的。

总而言之光动力治疗的毒副作用可以说是很小的，最重要的是它不会损害造血系统和免疫系统的功能，而这一点是化疗和放疗中不得不认真考虑的问题。

适应症

光动力疗法是治疗多种实体恶性肿瘤和某些良性病变的一项新技术，具有一些重要优点，恰可补偿常规手段的某些不足。因此，在有条件的医院里，医生通过对这项技术独特性的准确把握，把它合理地整合到肿瘤综合治疗的总体设计中，有可能兼顾肿瘤控制和改善生存质量两个方面，获得更好的效果。对于一些癌症虽属早期、但因心、肺、肾等重要器官的功能障碍不能或不适合进行手术等常规治疗的病人，更有可能通过光动力治疗获得治愈。

一般说来，光动力疗法的应用要遵循以下原则：

（1）在不降低生存质量要求的前提下有利于提高肿瘤控制效果；

（2）在不降低肿瘤控制效果的前提下有利于改善患者生存质量；

（3）在肿瘤控制效果上冒一定风险可换来生存质量的大幅改善。

光动力治疗肿瘤适应症：

临床主要用于腔道、腔体、体表的肿瘤及某些异常增生。

主要适应证：食道癌、贲门癌、支气管肺癌、膀胱癌、鼻咽癌等。

适应症为：胃癌、口腔癌、喉癌、支气管癌、肺癌、胆管癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、皮肤癌、乳腺癌、脑癌、阴道癌、阴茎癌、脑胶质细胞瘤等。

光动力治疗同时还适应于以下方面皮肤癌：基底细胞癌、鳞状上皮癌、恶性黑色素瘤、Bowen氏病、皮肤湿疹样癌、原位癌等。

特别适用年老体迈或有手术、化疗、放疗禁忌症的病人，或术后、放疗后复发的病人。

未来展望

PDT疗法的治疗效果与所使用的光敏性化合物是有很大关系的,随着光敏剂的不同而显示出不同的疗效. 因此,开发比HP 和HPD 在更短的时间内进入肿瘤细胞和以便快的速度由正常细胞中清除的光敏剂就显得尤为重要. 这样不但可以提高疗效,还可以减少光毒性. 另外,为了提高光照的深达性,研制长波长的光敏剂,探明光敏剂对肿瘤细胞选择性和亲和性的真正原因以及光敏剂抗肿瘤的机理,这些都是未来急待解决的问题.

开发出的强亲水性叶绿素系列的光敏性化合物的排泄速度远远快于HP 和HPD 系列的光敏性化合物. 在正常组织中12h 内几乎完全被排泄掉,而在肿瘤组织中可以存留24h ,一般静脉注射3～6h ,这种光敏性化合物在正常组织和肿瘤组织中的浓度差即可达到最大值,这个时间内即可进行激光照射治疗. 随着研究的不断深入,PDT 疗法一定会像被人誉为的那样成为肿瘤的克星.

1、对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；

2、实际上对所有肿瘤均有治疗作用；

3、对早期癌如食管癌和肺癌治愈率达90%，对中晚期癌的改善率70%以上；

4、无毒性，安全，无免疫和骨髓抑制作用；

5、不影响其他治疗，与手术、放化疗相辅相成；

6、光动力疗法治疗时间短；

7、在48——72小时内即出现疗效；