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回眸 2016 年，脑血管病领域我们究竟攻克多少个难关？多少临床事件模式随着研究发生了改变？ 一. 杀戮逆袭：全球脑血管病疾病危害加大 2016 年 Lancet 杂志发表了国际疾病负担组（the Global Burden of Disease）全球新的死因分析。系统分析了 249 个死因在不同的国家和不同的地区的变化规律（1）。 2005 年全球每年脑血管病死亡人数为 602 万，到了 2015 年升到 632.61 万，每年增加了 32 万人，平均每年多死 3 万多脑血管病人。按照年龄标化死亡率率，2005 年脑血管病死亡率是 127 人 /10 万 · 年，到 2015 年变成 101 人 /10 万 · 年。2 个不同角度的数字说明，过去 10 年间，医学对于脑血管病防治的努力是有效的，绝对数字的增加是来自人口的增加和老龄化。因此，解决脑血管病疾病负担不是单纯的医学问题，而是社会问题（图 1） 图 1. 全球脑血管病死亡人数和年龄标化死亡率 图 2. 不同原因对死亡的贡献 社会问题给脑血管病带来的压力越来越大，而医疗在逐步解决医疗现在面临的问题。1990 年在整个死因顺位中，脑血管病位居第五位；到 2005 年，脑血管病的死因顺位升到了第三位；到 2015 年脑血管病死因顺位再次上升，跃升为人类死因的第二位。 二. 凶手变身：不同地区脑血管病危险因素迥异 2016 年，全球疾病负担组（GBD）公布了 188 个国家和地区卒中危险因素排行（2）。从可控危险因素对于卒中相关 DALYs 贡献上看，中国是贡献最大的国家，也就是说中国是可控制危险因素控制最不好的国家，加强危险因素控制和一级预防仍然是中国面临的最大问题。在众多危险因素中，高血压仍然是最主要的危险因素，管理血压应该作为一级预防的核心，不要用不肯定的危险因素干扰主要危险因素的控制。 不同地区和种族面临的危险因素不同，需要的一级预防手段也会有所差异。从全球角度而言，最重要的危险因素依次为高血压、低水果摄入、体质指数增加、高盐和吸烟。而包括中国在内的东亚人群的主要危险因素顺位依次为高血压、低水果摄入、高盐、吸烟、可吸入颗粒（PM2.5）污染。空气污染首次成为脑血管病非常重要的危险因素（图 3）。 图 3. 全球脑血管病危险因素的差异 研究呼吁，可控危险因素贡献超过了 90% 的卒中疾病负担，控制行为和代谢危险因素至少可以降低全球 3/4 的疾病负担。空气污染是导致卒中疾病负担的一个重要危险因素，尤其是中低收入国家，因此，对于这些国家来说，减少空气污染应该是降低卒中负担的主要优先战略。 三. 一箭双雕：控制血管危险因素和可预防痴呆 2016 年有关老年痴呆最大的新闻是美国礼来公司（Lilly）药物的失败。11 月 23 日，礼来宣布，其阿尔茨海默症新药 Solanezumab 在Ⅲ期试验中未达到临床终点，试验失败。礼来专注攻克阿尔茨海默症已经有 27 年历史，期间共投入 30 亿美元。Solanezumab 失败的消息一出，礼来的股价就下跌了 16%。老年痴呆治疗陷入僵局。 2016 年三篇流行病学和队列研究给痴呆的防治带来了另一方面的希望，也就是控制血管危险因素可能是防治痴呆的出路。 2016 年 N Engl J Med 发表了 Framingham 研究的认知结局（3）。Framingham 研究开始于 1948 年，从 1977 年开始增加认知的评价。30 年间进行了 4 次认知评价，发现认知障碍和痴呆的发生率越来越低，从 3.6% 降到 2%，其中 AD 的下降从 2% 降到 1.4%，血管性痴呆（VD）从 0.8% 降到 0.4%（图 4）。进一步分析发现，痴呆的下降除了与受教育程度提高外，几乎所有相关因素都是血管危险因素包括收缩压升高、BMI 增加、2 型糖尿病、既往卒中史、既往心血管疾病史和既往有房颤史。 这个研究结果有明显的指向，即控制了心脑血管疾病危险因素，不仅能降低 VD 也能降低 AD。 图 4. Framingham 队列痴呆的变化 第二个大型队列是英国国家数据库计划（UK Biobank），开始于 2007 年，纳入 40～69 岁志愿者 50 万人。2016 年发表了认知结果（4）。研究发现人的推理能力、逻辑反应时间、逻辑记忆错误和心脑血管危险因素相关，包括高血压、冠心病、糖尿病、冠心病合并糖尿病，冠心病合并高血压，高血压、冠心病合并糖尿病。研究表明，心血管代谢疾病与认知能力下降相关，而且随着心血管代谢疾病数量的增加，其对认知的影响有叠加作用。这项研究再次强化：预防和推迟心血管疾病和糖尿病的发生，能够推迟认知下降以及痴呆。 第三个大型队列是美国国立卫生院老化研究所的家族性 AD 和散发性晚发性 AD（NIA-LOAD）队列，发现对于家族性和散发性晚发 AD（LOAD）来讲，卒中病史显著增加疾病风险，介导血管危险因素和 LOAD 的相关性。这种相关性独立于遗传背景（5）。 四. 风险预测：影像比量表更靠谱 发生 TIA 和卒中之后，预测复发一般依赖各种量表，经常使用的量表包括 ABCD2 系列、SPI-II 和 ESSEN 评分，尽管使用广泛，但是预测效度不高。2016 年发表的一系列研究指向患者影像表现比评分更为准确。 第一项研究是法国 Amarenco 教授牵头的 TIA 登记（TIA registry）。全世界纳入了 4789 个 TIA 和轻型卒中病人，随访 1 年发现预测复发的主要因素有 4 项指标（6），包括发病 24 小时内、ABCD2 评分 ≥ 6 分、脑补影像多发梗死以及 TOAST 分型大动脉粥样硬化型（6）（图 5）。在这 4 项指标中，明显的趋势是影像学多发梗死和大动脉粥样硬化的预测效度优于时间和危险评分，提示对于预测复发影像比评分重要。 图 5. TIA 和轻型卒中 1 年复发预测因素 第二项研究是分析了两个轻型卒中和 TIA 的回顾性队列（7），一个是哥伦比亚队列，第二是杜兰大学队列。哥伦比亚队列发现大血管病变复发增加 6.69 倍，杜兰队列发现增加 8.13 倍。如果把神经影像阳性和大血管病加在一起评估，预测效度会更大（图 6）。文章发表的同一期，杂志给予专题评论，评论指出：对于轻型卒中患者，血管影像和神经影像参数而不是临床评分与卒中复发事件相关（8）。但是，这个重要的回顾性研究还需要前瞻性队列验证。 图 6. 神经影像和血管病变对轻型卒中和 TIA 预测复发的效度 第三篇研究是比较不同 TIA 评分方法（9），研究在全世界选了 3000 多个 TIA 病人，分析了从没有影像的 ABCD2 到有影像的 ABCD2-I，以及有两个影像参数的 ABCD3-I，提示增加影像参数，预测效度明显提高。从预测 2 天卒中复发效度上，没有影像参数的 ABCD2 预测值是 0.64，增加 1 个影像参数提高到 0.74，增加两个影像参数提高到 0.84。研究指出，对于目前的 TIA 治疗应该应用 ABCD3-I 进行风险预测，要求病人紧急去做头颅磁共振成像和血管影像，同时应该评价这些影像的安全性和花费效果。 五. 优劣难辩：亚洲 tPA 静脉溶拴要低剂量吗？ 2016 年 N Engl J Med 发表了澳大利亚乔治中心关于急性缺血性卒中溶栓剂量选择的 ENCHANTED 试验（10）。研究分为 2 组，其中 1643 人标准剂量（0.9 mg/kg），一组是 1654 人低剂量（0.6 mg/kg）。来自中国人群的数据占了总数据的 42%，整个亚裔人群 63%。主要终点是 3 个月 mRS，采用非劣性检验，主要终点两组相当（P＝0.51）。但是安全性上发现低剂量组出血转换显著低于标准剂量组（表 1）。研究结论是，这个以亚洲人群为主的急性缺血性卒中试验，在 90 天死亡或致残预后上，低剂量阿替普酶不劣于标准剂量阿替普酶。低剂量阿替普酶的症状性颅内出血显著低。 表 1. ENCHANTED 的终点事件 但是这个研究有 2 个问题，主要终点没有到达非劣性检验的边界，同时尽管 2/3 患者来自亚洲，也不能把这个结论外推给亚洲人需要低剂量。对于这项研究结果，国际争议很大。日本医科大学撰文指出（11）：阿替普酶治疗卒中的剂量问题仍然没有解决,ENCHANTED 的研究发现不足以改变亚洲人使用阿替普酶的现有指南。赫尔辛基大学教授 Daniel Strbian 受 Stroke 杂志之约，对这个研究做了长篇分析（12）, 指出：最近大多数荟萃分析都证实标准剂量阿替普酶增加症状性和致死性脑出血。ENCHANTED 试验显示低剂量组症状性颅内出血较低。然而，由于主要终点未达到非劣效边界，因此不足以改变治疗标准或临床实践。 参考文献 1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388:1459-1544 2. Feigin VL, Roth GA, Naghavi M, Parmar P, Krishnamurthi R, Chugh S, Mensah GA， Norrving B, Shiue I, Ng M, Estep K, Cercy K, Murray CJ, Forouzanfar MH; Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors Study 2013 and Stroke Experts Writing Group. Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet Neurol. 2016;15:913-24. 3. Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, Chêne G, Dufouil C, Seshadri S. Incidence of Dementia over Three Decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 2016 Feb 11;374(6):523-32 4. Lyall DM, Celis-Morales CA, Anderson J, Gill JMR, Mackay DF, McIntosh AM, Smith DJ, Deary IJ, Sattar N, Pell JP. Associations between single and multiple cardiometabolic diseases and cognitive abilities in 474 129 UK Biobank participants. European Heart Journal 2016; First published online: 15 November 5. Tosto G, Bird TD, Bennett DA, Boeve BF, Brickman AM, Cruchaga C, Faber K, Foroud TM, Farlow M, Goate AM, Graff-Radford NR, Lantigua R, Manly J, Ottman R, Rosenberg R, Schaid DJ, Schupf N, Stern Y, Sweet RA, Mayeux R; National Institute on Aging Late-Onset Alzheimer Disease/National Cell Repository for Alzheimer Disease (NIA-LOAD/NCRAD) Family Study Group. The Role of Cardiovascular Risk Factors and Stroke in Familial Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2016 ;73:1231-1237 6. Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J, Albers GW, Bornstein NM, Canh?o P, Caplan LR, Donnan GA, Ferro JM, Hennerici MG, Molina C, Rothwell PM, Sissani L, ?koloudík D, Steg PG, Touboul PJ, Uchiyama S, Vicaut é, Wong LK; TIAregistry.org Investigators. One-Year Risk of Stroke after Transient Ischemic Attack or Minor Stroke. N Engl J Med. 2016;374:1533-42 7. Yaghi S , Rostanski SK , Boehme AK , Martin-Schild S , Samai A , Silver B , Blum CA , Jayaraman MV , Siket MS , Khan M , Furie KL , Elkind MS , Marshall RS , Willey JZ. Imaging Parameters and Recurrent Cerebrovascular Events in Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA Neurol 2016; 73: 572–578 8. Nasr DM, Brown RD. The Challenges of Stroke Prediction Scores JAMA Neurol. 2016;73:510-511 9. Kelly PJ, Albers GW, Chatzikonstantinou A, De Marchis GM, Ferrari J, George P, Katan M, Knoflach M, Kim JS, Li L, Lee EJ, Olivot JM, Purroy F, Raposo N, Rothwell PM， Sharma VK, Song B, Tsivgoulis G, Walsh C, Xu Y, Merwick A. Validation and comparison of imaging-based scores for prediction of early stroke risk after transient ischaemic attack: a pooled analysis of individual-patient data from cohort studies. Lancet Neurol. 2016;15:1238-1247 10. Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, Arima H, Lavados PM, Lee TH, Broderick JP, Chen X, Chen G, Sharma VK, Kim JS, Thang NH, Cao Y, Parsons MW, Levi C, Huang Y, Olavarría VV, Demchuk AM, Bath PM, Donnan GA, Martins S, Pontes-Neto OM, Silva F, Ricci S, Roffe C, Pandian J, Billot L, Woodward M, Li Q, Wang X, Wang J, Chalmers J; ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2016;374:2313-23 11. Aoki J, Kimura K. Stroke: The question of alteplase dose for stroke is not resolved. Nature Reviews Neurology 2016;12:376–377 12. Strbian D, Saposnik G. Review of the ENCHANTED Trial (Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study). How Low Can We Go With Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator Dose and Blood Pressure Level?. Stroke. 2016;47:3063-3064 来源：丁香园 |
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