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1 引言 诊断是从医学角度对人们的精神和体质状态作出的判断，是治疗、预后、预防的前提。根据获得临床资料的方法分类，有症状诊断、体检诊断、实验诊断、超声波诊断、X射线诊断、心电图诊断、内窥镜诊断、放射性核素诊断、手术探查诊断和治疗诊断等。不同的疾病极其阶段所用的诊断方法不尽相同。本文将重点梳理放射诊断的PET-CT行业相关情况。 2 原理篇 PET-CT一体机，即正电子发射断层及X射线计算机断层摄影成像系统，是将PET和CT有机整合，合二为一，病人快速全身扫描一次可以同时获得CT解剖图像和PET功能代谢图像，两种图像有机结合、优势互补，产生1+1＞2的完美效果，病灶的生物代谢信息及精准的解剖定位和结构，同时呈现在医生面前，从而让医生对疾病的判断更早、更快、更全、更准。 分开看，PET（Positron Emission computed Tomography）中文名字叫“正电子发射型计算机断层扫描”，其临床应用历史已有有四十多年。1974 年第一台商业化 PET 进入临床，1992 年第一台全身PET开始使用，随着2003年带16排CT的全身PET-CT开始商用，全球各大厂商停止了单独PET的生产销售。PET是反映病变的基因、分子、代谢及功能状态的显像设备。其利用带正电子的放射性核素标记人体化合物或代谢物，如葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸、受体的配体及水等人体代谢物作为显像剂，其中临床应用最广泛的是18F-FDG，经注射到受检者体内后，正电子核素伴随被标记物参与人体组织器官在生理病理过程中的细胞代谢活动，而重新聚集分布，然后用PET这种体外探”神器’进行采集，从而得到人体代谢活动分子水平的信息，为临床提供疾病的生物代谢信息。 图1 PET诊断示意图 资料来源：器械科 整套PET装备硬件部分由PET扫描架、探测器环、电子线路和计算机系统、图像工作站组成。软件部分包括图像重建和图像处理系统，见图2。 图2 PET系统组成部分 资料来源：器械科 具体原理是检查前注入人体的正电子放射性核素发生β+衰变产生正电子，正电子与组织中的电子发生湮灭（见图3），产生两个具有 511KeV、但向相反方向飞出的一对伽马光子。PET利用其封闭环绕型探测器阵列对这些背对背的光子进行符合测量（即电子准直），符合测量形成投影线图（SINO 图）。原始的符合数据经空间分类与重组后形成SINO图并送给后续的PET图像重建软件处理。在计算机上进行图像重建，由投影SINO图数据求解重建出待测组织或器官的放射性核素分布断层图。将重建出的诸断层图组合在一起就得到了三维图像。 图3 正电子湮灭 资料来源：器械科 CT即电子计算机X射线断层成像系统（X-Ray computed tomography），是大家熟悉的X线断层显像技术，由X射线发生器产生X线，透射人体，用探测器探测穿透人体后剩余的X射线量，经过数据分类、电子计算机处理与重建，得到人体断层图像，即人体剖面图，能详细观察人体特定部位（或精确部位）的形态学特点（解剖结构、形态、大小、密度），显示病灶的具体特征。如果把PET比作是茫茫人体检查大海中的航标，那么CT就是确定航标的航行图。PET与CT强强联合，就能准确快速找到目标。PET/CT对指导肿瘤和心脏、脑部疾病的诊治极具优势。现代CT的优势在于解剖定位清晰，而PET的优势在于把影像带入分子影像时代。PET与CT联姻一体后，相互配合，强强联合，经重建后处理产生分子影响与解剖影像同步呈现的融合图像，更直观更全面解释病变；PET因CT的加入提高了对病灶准确定位；CT因与PET结合，病灶定性诊断能力大幅提高；还因CT所起的衰减校正作用，PET检查时间大幅度缩短。 图4 PET和CT各自的功能 资料来源：器械科 从本世纪初至今，PET-CT在肿瘤、冠心病、神经系统这三大威胁人类健康的疾病检查方面已显现出自己独特的优势。肿瘤诊疗领域：早期诊断恶性肿瘤（甲状腺癌，大肠癌等）；有助于肿瘤良、恶性的早期诊断与鉴别诊断，评估恶性病变的程度和预后评估；帮助进行肿瘤的临床分期；寻找肿瘤原发灶；早期预测和评估肿瘤放、化疗疗效，进行预后判断，指导进一步治疗；早期诊断肿瘤残余或复发，并与治疗后纤维组织形成或坏死的鉴别，根据治疗后病灶分布情况进行再分期；靶区定位，辅助放疗计划的制定；提供准确的穿刺或者组织活检部位，协助临床医生制定最佳治疗方案，指导临床活检定位。神经系统疾病：为外科手术或伽马刀切除癫痫病灶提供术前依据和术后疗效评价；脑肿瘤定性和复发判断；痴呆的早期诊断；脑血管性病变；脑外伤、精神类疾病、脑感染类疾病、成瘾与滥用、酗酒等有关脑功能的评价； 药物研究；脑生理功能研究与认知功能的研究。冠心病：判断心肌缺血、心肌梗死、存活心肌的“金标准”,帮助确定和鉴别不可逆心肌坏死和可逆性缺血心肌；指导冠脉血运重建术（介入手术，冠脉搭桥手术），提高手术成功率；PET-CT实现了冠状动脉成像（CTA）、钙化分数测定、心肌灌注显像（13N-NH3.H2O）及葡萄糖代谢显像的“一站式”服务。 此外，18F-FDG作为诊断核素制剂也值得关注，氟代脱氧葡萄糖是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物，其完整的化学名称为2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖，通常简称为F-FDG或FDG。FDG分子之中的氟选用的是属于正电子发射型放射性同位素的氟-18（fluorine-18，F-18，F，氟），从而成为F-FDG（氟-F脱氧葡糖）。作为一种葡萄糖类似物，FDG将为葡萄糖高利用率细胞（high-glucose-using cells）所摄取，如脑、肾脏以及癌细胞。在此类细胞内，磷酸化过程将会阻止葡萄糖以原有的完整形式从细胞之中释放出来。葡萄糖之中的2位氧乃是后续糖酵解所必需的；因而，FDG与2-脱氧-D-葡萄糖相同，在细胞内无法继续代谢；这样，在放射性衰变之前，所形成的FDG-6-磷酸将不会发生糖酵解。结果，F-FDG 的分布情况就会很好地反映体内细胞对葡萄糖的摄取和磷酸化的分布情况。 在FDG发生衰变之前，FDG的代谢分解或利用会因为其分子之中2'位上的氟而受到抑制。不过，FDG发生放射性衰变之后，其中的氟将转变为O；而且，在从环境当中获取一个H之后，FDG的衰变产物就变成了葡萄糖-6-磷酸，而其2'位上的标记则变为无害的非放射性“重氧”（heavy oxygen，oxygen-18）；这样，该衰变产物通常就可以按照普通葡萄糖的方式进行代谢。 医用回旋加速器（medical cyclotron）之中用于产生F的高能粒子轰击条件（bombardment conditions）会破坏像脱氧葡萄糖（deoxyglucose，脱氧葡糖）或葡萄糖之类的有机物分子，因此必须首先在回旋加速器之中制备出氟化物形式的放射性F。这可以通过采用氘核（deuterons，重氢核）轰击氖-20来完成；但在通常情况下，F的制备是这样完成的：采用质子轰击富O水（O-enriched water，重氧水），导致O之中发生(p,n)核反应（中子脱出，或者说散裂（spallation）），从而产生出具有放射性核素标记的氢氟酸（hydrofluoric acid，HF）形式的F。接着，将这种不断快速衰变的F （18-氟化物，18-fluoride）收集起来，并立即在“热室（hot cell）（放射性同位素化学制备室）”之中，借助于一系列自动的化学反应（亲核取代反应或亲电取代反应），将其连接到脱氧葡萄糖之上。之后，采取尽可能最快的方式，将经过放射性核素标记的FDG化合物（F的衰变限定其半衰期仅为109.8分钟）迅速运送到使用地点。为了将PET扫描检查项目的地区覆盖范围拓展到那些距离生产这种放射性同位素标记化合物的回旋加速器数百公里之遥的医学分子影像中心，其中可能还会使用飞机空运服务。 最近用于制备FDG，备有自屏蔽（integral shielding，一体化屏蔽，一体化防护）以及便携式化学工作站（portable chemistry stations）的现场式回旋加速器（on-site cyclotrons），已经伴随PET扫描仪落户到了偏远医院。这种技术在未来具有一定的前景，有望避免因为要将FDG从生产地点运送到使用地点而造成的忙乱。 3 辐射篇 辐射是PET-CT的一项巨大的争议。2009年4月，北美放射学会《放射医学》杂志的研究报告称，全身PET-CT扫描伴随着大量的辐射剂量和癌症的风险。PET-CT的辐射属于电离辐射。电离辐射的特点是看不见、摸不着、嗅不到。当电离辐射作用于人体时,人体内的核酸和蛋白质等生物大分子可能被电离或者激发, 细胞的结构和功能就有可能遭到破坏。许多论文包括监管机构认为，让正常人暴露在过度的放射风险下，于此相关的肿瘤检出率却只在1%-2%的之间，是得不偿失的。 表1 常用描述辐射强度和剂量的量与单位 资料来源：器械科 生活中的辐射按照来源可以分为两类，一类是自然，比如天然本底辐射，另一类是人工辐射，比如飞行、胸部X线、CT扫描、海平面宇宙辐射等。通常超过10 mSv即对健康有不良影响。PET/CT的辐射剂量由所用放射性核素和X线CT两部分组成。PET-CT的辐射剂量在不同机构因不同检查目的与方法以及使用的放射性药物不同而异，有效剂量实际上是在变化的，PET-CT检查使用的显影剂一般为放射性同位素的氟-18（18F-FDG），按0.1 mCi/公斤体重的注射计量来算，一般情况下受检者所注射的放射性显影剂的计量不会超过10mCi。X线CT的辐射剂量在现在的高端PET/CT多配置3D自动毫安技术，根据定位相决定不同层面给出的mAs毫安秒。因情况不同做一次全身PET-CT检查辐射量约在10－32毫西弗之间，远低于常规局部增强CT扫描的辐射剂量（例如肺占位增强同一部位扫描两遍）。普通人每年接受的天然辐射为1000－2000微西弗。18F-FDG全身PETCT检查其有效剂量超过天然本底5~8倍，脑部检查有效剂量是天然本底的2~3倍，有学者做过有效剂量研究分布图，在不同器官PET与CT的剂量贡献是不同的，所以笼统地说PETCT检查辐射剂量是多少是不严谨的。 图5 不同器官PET-CT的剂量 资料来源：器械科 如图5所示，大部分是超过安全剂量的。医疗照射正当性的第一点就是医疗照射给患者带来的利益大于可能引起的辐射危害。对于健康人群来讲，没有必要以此为体检手段。但是对于下列人群，PET-CT仍然可以选为检查手段：1、有恶性肿瘤早期信号的人群；2、年龄在40岁以上的人士；3、有肿瘤家族史的人士；4、慢性迁延性炎症十年以上；5、常规体检中发现肿瘤标志位异常，或发现占位性病变、肿块等；6、长期吸烟或饮酒、接触过致癌化学物质（如油漆、装饰材料）；长期过量使用化妆品和彩色染发剂。对于这些人，自身肿瘤发病风险应该大于放射致癌的风险。这部分人群数量可观，足以支撑行业发展。 4 政策篇 2004年卫生部、发改委、财政部制定《大型医用设备配置与使用管理办法》。大型医用设备管理品目分为甲、乙两类。资金投入量大、运行成本高、使用技术复杂、对卫生费用增长影响大的为甲类,由国务院卫生行政部门管理；其余是乙类，由省级卫生行政部门管理。大型医用设备的管理实行配置规划和配置证制度。第一批甲类目录：PET-CT，伽马刀，医用电子回旋加速治疗系统，质子治疗系统，其他单价500万元以上的医用设备；乙类目录：CT，MRI，DSA，SPECT, 医用电子直线加速器。PET-CT由卫计委等部门根据各地情况进行配置规划，医疗机构在符合规划的条件下根据需求申请配置证。 2008年卫生部和国家发展改革委制定了《2008-2010年全国正电子发射型断层扫描仪配置规划》。主要内容见表2： 表2 《2008-2010年全国正电子发射型断层扫描仪配置规划》 资料来源：国家卫计委网站 2011年11月卫计委发布《2011-2015年全国正电子发射型断层扫描仪配置规划》，要点见表3： 表3 《2011-2015年全国正电子发射型断层扫描仪配置规划》 资料来源：国家卫计委网站 2013年10月《国务院关于促进健康服务业发展的若干意见》有关要求，为大力发展医疗卫生第三方服务，加强专业的医学影像机构建设。 2015年9月国务院办公厅出台《国务院办公厅关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》探索设置独立的区域医学检验机构、病理诊断机构、医学影像检查机构、消毒供应机构和血液净化机构，实现区域资源共享。 目前产业界对于配置证取消的预期较为强烈， 按照国务院审改办要求，国家卫计委在2015年4月 15日前需完成对“甲类大型医用设备配置许可证核发”、“第三类医疗技术临床应用准入审批”两项非行政许可事项的调整工作。早在2014年初，国家就优先放松了广东、浙江、江苏、 上海、 成都等5省市的医疗机构配置证要求，同时为了鼓励购置国产大型设备，重点放开了购置国产大型设备的配置证。 地方层面，近年来地方也密集出台相关配套政策，据不完全统计上海、浙江、江西等多地已经出台。除下表外，根据一脉阳光的信息，北京、内蒙的政策可能也会放开，见表4。 表4 地方关于独立影像中心的政策 资料来源：根据公开信息整理 总体上看，PET-CT政策壁垒较高，需要在配置规划下去申请配置证才能有资格购买设备。从规划上看，11-15年的年均增量达到近30台，高于08-11年的年均13台。公立医院配置的限制进一步提升，比如床位、科室、流量等指标均有明确要求。而社会资本办医机构的要求正在放宽，卫计委11-15年规划明确提出支持非公立医疗机构合理配备大型医用设备；地方层面，过去上海、浙江、江西、河南已经有支持独立影像中心的政策出台。预计未来仍会多省市陆续出台。 表5 《浙江省医学影像中心-区域性医学影像中心设置基本标准（试行）》（征求意见稿）概要 资料来源：公开资料整理 以浙江为例，除政策外，资金、人员配备都有可能是行业的进入门槛，注册资金规模较大，而实际投资额度将更加惊人，因为必须定位为高端，而在普通检验上拉开和公立医院的竞争，独立影像中心必须购买高端设备，PET-CT价格在800-3000万人民币左右，PET-MRI约为6000万，加上放射性设备基建和管理，据上海世正高管介绍，他们单体投资额度约2亿。 5 行业机会篇 产业链相对简单，即上游PET-CT设备和配套试剂，其中配套试剂按照自备和外购分为两种方式，如果自备的需要回旋加速器。下游是影像服务市场：三级医院和独立影像中心，见图6。 图6 ET-CT产业链分析
资料来源：公开资料整理 5.1 设备机会 正是PET-CT在部分领域的独特效用，国内装机数量不断增长。根据相关普查情况，自本世纪初西安万杰长信医院(现已更名“长安医院”)购买了中国大陆第一台PET-CT设备，中国PET-CT的数量已经增长到2014年的257台，年均复合增长率超过30%。 图7 历年PET-CT装机数量
资料来源： 03-10年数据来源：《我国PET/CT的发展和配置管理》 陈盛祖 11-13年数据来源：《2012-2014全国核医学现状普查》 李亚明 我们认为，我国PET-CT数量还有较大的提升空间。 一、截至2015年6月，全国三甲医院总数量为705家，根据最新的《2014年全国核医学现状普查简报》显示数据，全国约190家医疗机构拥有PET设备，仅约27%的三甲医院拥有PET设备，即使是在三甲医院方面，PET设备的配置比例也较低。 二、从保有量看，丹麦每百万人口PET-CT保有量最高，达到5.61台/每百万人，相比之下中国只有0.18台/每百万人，排名最靠前的10个国家中，最少的芬兰也有1.86台/每百万人，设备数量方面有10倍多的提升空间，见图8。 图8 各国PET-CT百万人口保有量
资料来源：WHO 三、适应领域的发病率正在提升，如肿瘤、心脑血管等疾病，见图9。不断提升的发病率将给相关疾病诊疗带来巨大的成长机会。从渗透率看，按照2011年250/10万的发病率，13年约有恶性肿瘤新发病人数340.18万，13年PET-CT肿瘤检查人数约为36.14万，渗透率约11%，有较大提升空间。 图9 历年我国恶性肿瘤发病率
资料来源：《2010、2012、2014全国核医学现状普查简报》 从11-15年的规划里，年均新增数量为40台，我们认为后期规划应该不会少于上述数量，按照2000万/台价格测算，单纯设备市场年销售额约8亿（可能还有维护的收入）。如果按照2台/百万人的上限，理论上尚需2700台PET-CT，规模约540亿（如果是国产设备也有约270亿）规模。未来增速有望维持在15-20%之间（40台新增对应250台当前体量）。 壁垒：作为高端设备，PET-CT的壁垒很高，体现在硬件和软件上。硬件上是闪烁晶体，高灵敏度，精确的重建技术，软件方面是高精度图像处理技术等。能够生产出来产品的公司较少，市场主要由GE、飞利浦、西门子等公司瓜分。近年来随着技术突破，国内部分公司也研发成功PET-CT，主要有东软集团、上海联影、锐视康、中惠医疗、大基医疗等公司。但国产PET-CT在影像清晰度、性能稳定性、操控性等方面对比进口产品还有较大差距，需要进一步改进。未来国产设备大规模上市，有望降低检查费用，加速下游服务市场增速。 目前还没有关于设备方面的权威统计数据，我们从必联招标网上检索招标信息，发现15年月成交17台设备中，除上海联影有6台设备中标卫计委采购，其余市场均由GPS占据，见表6。 表6 15年PET-CT采购信息
资料来源：根据必联网提供的招标信息整理 5.2 试剂机会 配套试剂为FDG注射液，按照来源分自制和外购，自制需要回旋加速器，外购也是在医院附近城市加工好制剂后快速运送到医院。相对来讲，偏远地区或者病人流量较大的地区自制相对经济，其他医院外购制剂是经济选择。根据《2014年全国核医学现状普查简报》资料显示，使用正电子药物的190个医疗机构中，72个为自己制备，100个从专业公司购买。自己制备需要配置回旋加速器。 FDG注射液目前主要是国内公司占据主要市场份额，PDB数据库显示南京江原、原子高科、安盛科兴基本占据全部市场。其中原子高科的市场占有率最高，达到近80%，主要归功于其市场布局较为完善，价格低于安盛科兴，见图10。 图10 试剂竞争格局
资料来源：PDB 按照PDB数据库显示，FGD规模从08年的7.13万元增长到15年的2867.74万元，见图11，均复合增长率高达117%。因为还有三分之一的医院是自制，加之服务市场需求还有很大空间，FGD注射液后期值得看好。核素药物生产有着严格要求，进入门槛较高，未来竞争格局相对较好。从空间上看，因为PDB统计样本较为有限，实际市场规模可能已经有近2亿的规模。我们从产业界调研得知，全身一次的FGD剂量价格在2000元以上，如果按照13年44万检查量看，终端市场规模最高可达8亿。如果肿瘤病人检查率扩大到40%，还有3倍左右的上升空间，约在25亿规模左右。 图11 试剂销售金额及增速
资料来源：PDB 5.3 服务机会 在PET-CT装机数量快速增长的同时，检查人数也保持快速增长：年接受检查人数由09年15.48万例增加到13年的44.64万例，复合增长率30.31%，快于同期设备装机数量的增速，见图12。 图12 PET-CT历年检查人数
资料来源：《2010、2012、2014全国核医学现状普查简报》 从单台设备的运营负荷看，平均单机年检查人数由09年的1239人次/年增加到13年2255人次/年，年均增速近16.15%。在设备数量12.76%的年均复合增速情况下，是要频率的增长反映出下游服务端需求旺盛，见图13。 图13 PET-CT设备使用频率
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