1.1 介绍应用于调试与确认之中的确证规范，无论该组织是遵循传统的ISPE基准指南第5卷调试与确认的方法，还是ICH9和ASTM E2500-07（参考文献1、3，附件5）基于风险的方法或介于两者之间的需要强健的和可持续的支持性规范的方法，其都与之无关。本章的目的是用来讨论本指南第二章中描述的有利于科学和基于风险的生命周期的因素。 本章旨在检查现代设施和系统确认在以下方面面临的挑战：
注：在传统的调试与确认术语中（DQ,IQ,OQ等）将出现确认“语言”，与传统工程和质量体系的传统或“纽带”方法的目标保持一致，以达到 “纯”科学和基于风险的方法和术语的等级。 1.2 调试与确认质量体系的过渡方法制药的/GMP设施或系统工程最基本的“支持性规范”符合责任单位自身的质量管理体系。图4.1 描述了一个典型的QMS。 图 4.1：典型的制药质量管理体系 为了既基于风险同时又有效率，制药的质量管理体系应考虑并确保充分整合工程质量体系。确保有工程质量体系并被遵守（见本指南4.3 章节）是质量部门参与一个基于风险的项目的关键作用。 1.2.1 基于风险的调试和确认方法对于质量管理体系的挑战如组织的质量管理体系早于ICH Q9和基于风险的GMP存在，可能有数个基于质量管理体系的有效执行科学和基于风险的方法。每个组织的历史、惯例和态度规定了一个比ICH 描述的方法更老的和较少的基于风险的“质量文化”。临时的解决方案和可接受的行动方案应考虑当地的组织方针、程序和文化，以及当地的法规要求。 表 4.1 指出各种项目级策略，其意图是在规定的范围内尽可能有效地使用基于风险的方法。 表 4.1：质量管理体系挑战举例
1.2.2 为小规模试验的基于科学和风险的项目使用有计划的偏差为了在过渡期间试用基于风险的机制并进一步提高组织经验和能力，有必要在QMS内部使用计划的偏差或项目例外情况使用特定要求。这可以被称为试点项目或“鱼缸法”，为科学和基于风险的调试与确认过程提供第一手的感官经验，无需立即修改其整个质量管理体系。 在使用计划的偏差时应解决下列注意事项：
项目级调试与确认计划是一个文件化的机制，可用来规定和描述基于项目或现场的调试与确认程序。这些机制可用来结合偏差计划概念，以提供替代的程序或描述在现有QMS 中未详细描述的行动。应记录程序遵循的详情和调试与确认计划的认可情况，便于持续地遵循此方法。 1.3 工程质量体系一个工程质量体系用来为项目建立可持续的、连续的、划算的和实用的工程过程和使用生命周期管理方法。项目质量体系通常存在于组织整个质量管理体系内，同时支持GMP和GEP概念。 工程质量体系应：
相关的内部和外部的工程团体应接受 GEP 程序和有关工具的适当培训。关于此，一个精益的基于科学和风险的工程质量体系包含以下附加的目标：
另外，工程质量体系（EQS）方针应足够灵活，在有可用的知识时，通过提供一个GEP工具箱范本和格式来实现获得标准化工作实践的益处，而不是强加非必须的复制品和一个替代的表格中的质量合格。 工程质量体系（EQS）方针应促进和鼓励使用先前产生的知识或当前被执行的同任何确认或持续改进活动有关的知识。此“借力”知识将在管理和维护知识上施加必要的原则，尤其是在所使用的变更管理实践上。 1.3.1 良好工程质量管理规范良好工程质量管理规范是一个GMP至于质量管理体系的类似工程质量体系。就像GMP对于制药生产，GEP是一个总的和整体的工程生命周期法，贯穿设施或系统从设计到退役的整个生命周期。良好工程质量管理规范中数个不同的元素被要求用来支持生命周期不同的阶段。图4.2把这些元素分解成3个总的和重叠的种类。 图 4.2 调试与确认良好工程质量管理规范元素 图 4.2 简单的描述了GEP 相关的调试与确认实践。组织可能在构建和描述这些内容上有所差异。这里应有一个良好工程质量管理规范体系。书面程序产生的适当的和具体的文件应被批准（由主题专家批准），并始终被遵循。 本良好实践指南将不在良好工程质量管理规范方案进行细节上的展开讨论，这是因为随着良好工程质量管理规范的演化和GMP 利用文件化的GEP体系的期望持续增加，避免了同其它行业的指南文件的冗余和避免过时或频繁修订。 推荐的GEP系统结构和元素的更多信息见ISPE 良好的实践指南-良好的工程实践（参考文献16，附件5）。 1.3.2 工程变更管理工程变更管理应提供一个在框架内的显著的，支持的实践，强健的和成功的工程质量体系。在整个工程质量体系（EQS）内提供最初的控制机制并作为支持执行CQAs 法规/操作变更控制的基础。合适的SMEs、工艺负责人和质量部门（需要时）应参与评价、审核和批准潜在的影响，变更预期的目的，执行变更所要求的工作。 这里有3个应用工程变更管理最基本的适用范围：
工程变更管理体系审核和批准方法应使有效的和快速的变更管理成为可能，充分灵活以适应：
在组织内部无论何时何地应用工程变更管理都应被理解。在项目生命周期内应理解QA管理的操作变更控制的应用。 工程变更管理的主要目标是在一个控制的方式下使用生命周期法管理现有资产或原有系统，以使变更和改进益处成为可能，从而成功的好不让步的规定过程或记录最小的服务中断（见第3章）。 1.3.3 工程变更管理的范围和顺序国际GMP经常要求质量部门应预先批准对产品质量和患者安全有潜在影响的变更。这使得需要为存在关键要素的系统应用工程变更管理建立一个规定的限度。 在图3.3（见第3 章）描述传统的调试与确认方法（ISPE 基准指南第5 卷（参考文献4，附件5））和在项目生命周期内为一个科学和基于风险的方法典型的应用工程变更管理和操作变更控制的触发点。 图3.3突出在应用SME 领导的科学和基于风险的方法将可能获得的益处。开始应用QA管理操作变更控制直到最早的性能测试阶段。从法规的角度，只有在验收和放行系统到商业化生产后，使用质量关键要素技术体系变更应仔细检查质量部门预先批准的操作变更控制。 在设施、系统或一个设备操作的阶段，工程变更管理应被用于系统非关键要素。因此，系统的每个变更应评价关键方面是否被变更影响。 1.3.4 工程变更管理的应用表 4.2 详细列举了各种类型的变更和基于局部程序的针对每种变更可能的变更管理机制。 表 4.2：工程变更管理（ECM）和操作变更控制（OCC）应用-质量部门预先批准
1.4 基于风险的调试与确认流程的职责一个基于科学的和风险的制药设备和系统设计和验证的方法需要一个多学科的SME小组合作通过生产质量符合要求的产品来保证产品质量和病人安全。应理解和约定相关人员和技术学科的特定角色和职责，尤其是额外的项目目标是要努力最低化浪费以提高效益的活动以及没有附加值的活动。 本章节讨论与执行成功的基于科学和风险的调试和验证的方法时与主要的SME小组有关的岗位和职责。组织机构应基于以下内容定义具体的实施岗位：
使用推荐的 调试和确认 方法对“成熟度模型”和组织成熟度级别的各方面影响举例见附件3。 组织机构的构成不同，命名惯例也可能不同，然而，由SME小组代表的通常的基础技术岗位在表4.3中列出。 质量部门和技术工程部门（无论是内部的或第三方的）的岗位应基于调试与确认流程的核心岗位来商讨。这不应减少其他岗位和职责的重要性，如业主和其他人员的责任。 1.4.1 主题专家（SMEs）主题专家（SMEs）被定义为在某些特定领域具有专业知识的人员。 主题专家（SMEs）应当承担生产要素验证的主要岗位并对符合预期用途的验证进行批准。 主题专家（SME ）的职责通常包括：
主题专家应当理解、识别并利用与自动化设备系统相关的最佳的实践和工艺。关键的知识体系包括ISPE 方案例如GAMP（《良好自动化生产规范》）和PQLI（《产品质量生命周期实现》）（见参考文献8、17、18、附件5）以及参考文献中列举的其他内容。 表 4.3：主题专家的典型领域
1.4.2 质量部门的角色和职责质量部门应是法规机构和企业的质量管理体系的需求、实现、控制、审计方面的主题专家（SME）。作为法规和质量需求的主题专家（SME），质量部门负责管理与产品的安全性、含量、同一性、药效、质量以及相关数据和文件的完整性相关的工艺和产品需求、标准和规程的批准。 本指南为专注于质量保证的质量部门主题专家（SME）提供支持，并非为调试与确认文件提供质量控制。关于调试和调试过程，质量部门负有以下具体责任：
质量部门应当参与：
工程师是关于工艺设备、系统以及自动化的设计、安装、调试、检查和测试的细节方面的主题专家（SME）。工程师同样理解系统的功能。工程师应知道能够满足性能需求的操作参数。应允许工程师“拥有”并管理整个调试与确认（调试和确认 ）过程直到PPQ（工艺性能确认）。 工程师同样是项目中关于对不同设计方案评估以及偏离技术规范的偏差管理的主题专家（SME）。 工程是一个广泛的术语，包括如下工程学科：机械、电气、土木、化工工程、仪表、软件和自动化系统、空调。以下岗位对内部的工程部门或外部服务供应商均同样适用：
在传统的调试与确认项目的组织机构的核心岗位就是调试与确认团队或调试与确认执行团队。根据组织机构的执行和偏好，这些团队由具备如下知识的不同人员组成：
除了实际的建设和安装活动外，调试与确认小组通常帮助调试与确认活动的各个方面，从需求的界定到验证试验与检验的文件编制。 本部分指南内容描述各种工程和调试与确认岗位一体化在直接利用调试文件以及缺乏需要的正式的IQ\OQ方案时的好处。这种方式可以提供短期和长期的优势，包括：
这种方式同样支持了调试与确认活动与项目进展的同步，帮助避免在项目的最后阶段延期。 工程和调试与确认团队可以是独立的也可以是组合的，也可以是内部的也可由外部公司提供，但应有足够的能力以及足够的主题专家（SME）执行具体项目的岗位，例如：
最终用户是指调试与确认活动之后负责操作和维护设备、系统或设施的人员或团队。最终用户同样是主题专家（SME）并且对界定工艺或系统的预期用途和相关需求起着关键作用。对于某些项目，最终用户可以由委派或受委托的组织机构代表。 例如： 一个新的生产工艺将由一个现场运作小组来执行和管理；但是，根据工艺、包括系统和设施的验证目的，作为履行工艺“所有者”职能的部门，生产科技（MS&T）部门针对该新工艺的知识，其基础是最好的。 针对“最终用户”岗位和职责的变化很宽泛；然而，为了完成基于科学和风险的调试与确认，需要最终用户参与许多日常活动：
风险评估主导人员的岗位是为了能够让主题专家（SMEs）团队有效的使用其知识和判断以及执行风险评估。本指南推荐使用“独立”的主导人员（一个不参与风险评估的主题专家（SME））。 风险评估主导人员可以是一个调试与确认项目小组的非技术人员，专注于风险评估活动，也可以是相关学科之一的具备适当的技能和经验的成员，他们不需要在接下来的过程中作为一个SME。 为了提供有效的主导，风险评估主导人员最好有以下的经验：
- 风险评估活动的经验； - 不同功能团队之间的合作或紧张水平； - 责任管理的一般风险容忍度。 风险评估主导人员应能够：
注释2：Finucane, M.L., Peters, E., and Slovic, P. (2003).判断与决策：影响和原因之舞。In S.L. Schneider and J.Shanteau (Eds.).对判断与决定的研究的新兴观点。327 - 327 页。英国剑桥：剑桥大学出版社（参考文献19，附件5）。 若想进一步了解风险评估的科学技术，见本指南第五章。 1.5 确证文件规范文件规范应用于对保证项目成功和GMP符合性均有重大影响的项目，也应用于对保证项目效率、成本效益以及未来的系统生命周期成本有重大影响的项目。决定需要文件化的详细程度水平、在生命周期的哪个节点、包括全部文件需要谁来审查和/或批准，均需要详细的计划和讨论。 本节内容旨在提供指南：如何处理文件使之符合需求的同时，既避免产生不必要的或重复的文件，也不会因为非增值的批准需求而增加必要的文件负担。 本节中描述的文件标准可以参考“良好文件管理规范”（GDP）。 1.5.1 最低文件标准一个组织机构的文件实践要求应进行定义并概述实施的最低记录标准。记录相关的人员应当在其完成任何文件之前对文件的要求进行培训。代表性的，将GDP 的要求在一个针对所有组织机构的SOP 或政策文件中阐明，不需要再单独为调试与确认项目重新创建或修改。最低标准可以包括：
所有的支持文件，各自的SME应监督完成适当的实践来确保文件与目的一致，这些实践包括：
已批准的文件应当对其进行版本控制。 对由于工程变更管理（ECM）途径引起的对已批准的设计图纸和标准、调试以及确证文件的变更也应当由SME进行评估。由于通常这些文件仍然由原审批人员进行批准，应当在文件中保留修订历史来提供可追溯性。 认为影响质量关键属性的变更必须通知质量部门，并应通知其他适当的SME 以及调试与确认小组成员。对由SME批准的文件的变更需要由相同领域的SME来重新批准。质量部门之前批准过的文件变更后必须仍然由质量部门进行批准。 重要文件如主计划应当提供一个变更历史的章节以便于追溯。 供应商和服务提供商在投标谈判期间也应当同意这些文件变更管理程序。 1.5.3 “红线”文件的使用在有较大数量的变更的情况下，例如：在一个P&ID图或SOP中，可以手工将这些变更添加到原始文件中，签名、注明日期、并受控。然后，在适当的时候，这些红线文件可以在文件的下一个版本中体现并重新批准。 作为“主”文件，直到升级为下一个版本前，红线文件/图纸的标识、受控和存档是非常重要的。红线文件的受控副本可以交付SME 用于审核和批准或调试与确认测试计划的执行。 1.5.4 文件修改微小变更，例如打印错误或问题错误，可以在文件上手工修正后签修正人员姓名（根据公司文件的要求）及修改日期。一些公司在修改不正确的问题时，还要添加一个简短的描述或理由，目的是澄清和记录变更的原因。 1.5.5 文件职责分配矩阵接下来的职责、批准、咨询、通知(或“RACI”(Responsible 负责、Accountable 批准、Consult 咨询、Inform 通知，责任分配矩阵))矩阵是不同的调试与确认文件元素管理的一个举例。实际的文件生命周期的要求应通过规程和/或项目计划来定义，如表4.4 所示。 表4.4
1.5.6 调试与确认期间纠正措施跟踪或CAPA系统的使用对任何质量管理系统来说，确保纠正和预防措施的记录、审核和批准都是非常关键的。在项目生命周期内，保持纠正措施的需求和各种行动执行的可追溯性，是成功完成工业生产和任何后续监管的审核或检查的基本。 制药公司使用“纠正和预防措施”（CAPA）系统对可能影响产品质量的不符合项和偏差进行正式调查以及跟踪。组织机构可使用基于CAPA系统的这些来管理由调试与确认事件引起的不符合项。组织机构可能更加倾向于使用调试与确认查核表来跟进调试与确认中的问题。当决定使用CAPA系统时需要考虑的要点包括： 在预期执行时，一旦有问题的商业化生产用设施或系统没有接受或放行，调试与确认的“失败”不能对实际产品造成影响。 CAPA 系统若“负担”太多微小或不重要的调试和确认“不符合项”，只会扰乱CAPA系统应当跟踪的对质量起关键影响的事件。 对IQ\OQ及PQ中的问题进行跟踪，本指南建议慎重的使用正式的CAPA系统。下面列出的问题，可用于将能够在项目文件中记录、追踪、关闭的项与那些应当在组织机构的正式CAPA 规程中进行调查和跟踪的项分开：
当以上所有问题的回答均为“否”时，建议将问题的纠正和关闭放于项目的特定文档中，如测试报告、IQ / OQ 总结等等。质量部门对这些文件验收和放行的批准同样地可以视为对“不符合项”文档的接受。若想了解更多关于调试和确认不符合项的信息，见本指南第二章。 1.6 供应商问题及供应商文件的使用对供应商文件的讨论涉及到验证证明文件的使用，不涉及供应商的遴选过程。对供应商的选择不在本指南的讨论范围内。对供应商评估的讨论可以集中到供应商选择的团队，或者为了进行调试与确认策划而组成一个单独的活动。 使用供应商文件时为了避免重复和多余，验证活动没有直接链接到QRM或基于风险的调试与确认方法上。这样做可以在低成本，短时间的条件下实现GMP 的符合性，当把这些资源用于其他的关键质量活动时，可以间接的提高产品的质量。 用于验证的供应商文件的使用要求，文件的投入和正式程度与产品质量和病人安全程度相适应。质量部门应对供应商评估进行审核，并确认支持预期用途适用性的验证可以使用的供应商文件的范围。该审核和确认应尽可能快的实施。 1.6.1 供应商评估应进行一个预先的验证或供应商评估以评估供应商的QMS的稳健性。旨在提供对供应商能力的优势与不足的了解，并提供一个机会进行调整，或者如果有必要，增加额外的程序或控制。 在决定项目具体的供应商评估（以及验证（如适用））策略时应采用基于风险的方法。 需要考虑的问题包括：
总之，打算用来验证关键要素（以及这些方面相对应的关键性）的供应商数据的利用程度越高，在供应商评估中需罗列的正式程度越高。质量部门应当批准关键要素的验证证据以及协商以保证可接受性是被推荐的。 1.6.2 供应商确认策略有几种进行供应商评估的方法（注释 3），例如： 注释 3：举例，ISPE GAMP? 指南（参考文献8 及17，附件5） 供应商使用一个标准化的供应商评估模板或问卷进行自我评估 由一个SME 或评估小组进行现场评估 项目产生的任何正式评估，均可以根据供应商的最近状态、使用历史、上次审核结果、供应商提供信息的关键程度的缺乏或其他文件以及质量部门批准的理由而决定放弃。 采取的方法的决策和依据可以通过调试和确认计划或一个单独的活动来进行记录和批准。这可以是业主组织机构的QMS规程和常规程序的一部分。 1.6.3 供应商培训除了（与供应商进行）项目沟通和质量要求之外，还应为供应商人员提供培训。这些培训的要求应当在供应商评估中确定。关键领域的培训包括：
团队成员接手特殊岗位，如风险评估主导人员、SME 审核、利益相关者等，要进行适当的培训，应当仔细的进行计划和安排以确保有足够的专业技能资源，能够满足项目进度。 1.6.4 要求、范围、和交付物的沟通项目组应当确保各方可以有效地沟通基本的项目需求，包括内部的沟通和外部的沟通。这些需求应当依据良好文件实践和主题形成文件，来进行适当的版本控制和变更管理。除整体项目需求的具体条款外，做为最低要求，应通知参与该项目的第三方/供应商，包括：
根据项目的规模，这些内容可以在一个单独的文档中，或在几个项目计划、程序或标准中详细描述。应确认这些信息内容已经得到理解，并对用于意见交换和/或会议的计划表规定的条款进行确认，以提供阐述，并确定得到领悟。 从项目风险角度，以及帮助保证质量从一开始即“建立”，在整个生命周期内，均应该安排监督、检查或监控工作范围和相关的交付成果。 1.6.5 非GMP供应商的使用评估、质量保证计划、和/或供应商质量计划的应用，提供了接受或拒绝供应商或确定哪些位置应提供额外的资源以保证成功的一种手段。供应商提供给客户的大部分的产品和服务可能是在非GMP 环境中操作的。其“质量管理体系'的维护可以是一个不常见的或非正式的实践。 缺陷应在其早期发现，并建立适当的支持措施以帮助提供必要的需求。 缺陷识别后，应尽快实施额外的控制和资源。供应商应当支持这种做法，并获得他们（供应商）的同意。设计用来降低风险的额外控制措施，可包括：
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