二甲双胍“又被黑”，神经退行性风险真是它的错？

医学界内分泌频道 2017-05-02 18:38

近日，一位台湾神经病学专家在2017国际老年痴呆和帕金森病大会上发表研究^[1]称：二甲双胍会引起神经退行性疾病，增加痴呆和帕金森病风险。但该观点刚一发出就引来诸多口水。

来源丨医学界内分泌频道

这位台湾学者的研究结果，很多学者持怀疑态度。 “因为研究没有解释如何控制混杂因素，也没有提到任何有关2型糖尿病替代疗法或两组之间糖化血红蛋白的信息，这些都会影响分析结果。”一位德克萨斯大学的学者甚至表示：“该研究非常有趣，我想知道更多相关信息，不过我不相信目前基于这些结果的发现。”^[1]

二甲双胍到底对神经，尤其是中枢神经（大脑）是否有影响，有什么影响，一直存有争议。一些历史研究甚至给出截然相反的结果，例如：

中立观点：让维生素B₁₂“背这口锅”或更合适

有研究^[2]对美国糖尿病预防计划和成果研究中的数据进行分析后指出，与安慰剂组相比，服用二甲双胍5年后，维生素B₁₂平均水平下降10%，且风险随着服用时间的增加而增加，研究者还发现二甲双胍组的神经损伤发生率更高，推测这与维生素B₁₂水平下降相关。

然而帕金森病、痴呆是属于中枢性神经退行性疾病，现存证据认为维生素B₁缺乏与中枢性神经退行性疾病的危险因素更相关，因此“二甲双胍导致维生素B₁₂下降”这一试验结论有待更多论证。

正方观点一：我明明还能“促进新神经元生长”！

2012年Cell Stem Cell杂志上发表研究^[3]称二甲双胍或对神经系统损伤具治疗作用。而且二甲双胍可通过AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）信号通路激活下游的神经干细胞中的非典型蛋白激酶 C （aPKC）-CBP 通路，促进新神经元的生长（aPKC-CBP通路与卒中、阿尔兹海默病及帕金森病的神经紊乱相关）。

在同期的杂志上，同时还发表了相关的综述，作者指出二甲双胍可通过激活AMPK，成人在神经元细胞中，调控AMPK的下游PKC/CBP通路，从而起到神经保护作用。

正方观点二：二甲双胍可抑制帕金森致病因素

二甲双胍的作用机理是通过AMPK信号通路达到降糖的效果，研究发现，AMPK抑制后会增加MPP+(一种嗜神经毒性物质MPTP在脑内的转化物，可引起帕金森病致病因素之一的线粒体功能障碍)诱导的细胞死亡，而AMPK过表达可增加MPP+暴露下的细胞存活，在细胞研究中，AMPK激活可能对神经元细胞凋亡起保护作用，对帕金森病起关键作用^[4]。

既往研究显示，在氟哌丁苯处理或者MPTP处理的两种帕金森老鼠模型中，二甲双胍长期治疗可显著增强运动及肌肉活动力^[5-6]。

正方观点三：宝宝能降低该风险，糖尿病才是祸因

2012年发表的一项研究^[7]纳入1996年-2007年台湾的T2DM患者（n=64166），其中41003位患者服用口服降糖药，通过出生日期和性别与无糖尿病患者（n=698587）匹配，用于比较帕金森的发生率和风险比。该研究表明，糖尿病患者的帕金森风险是非糖尿病患者的2.2倍，其中单独使用磺脲类药物治疗的患者风险增加57%，但如果与二甲双胍联用，可避免风险的增高。

Tze Pin Ng等人^[8]基于Singapore Longitudinal Aging Study纳入365位55岁以上的2型糖尿病患者，分为使用二甲双胍和不使用两组，随访6年的结果显示：糖尿病患者长期使用二甲双胍治疗可能会降低认知功能下降的风险。

2016年美国糖尿病协会（ADA）上发表的一项研究^[9]纳入6046名2型糖尿病患者，中位数随访5.25年后发现， 二甲双胍对神经有保护作用，在使用2年后产生了统计学意义。

争议推动药物创新，但临床还是继续遵循指南吧！

学术研究百家争鸣让人欣喜，但临床实践，尤其是一线医生不能因为尚未成熟的数据与结论而受影响。关于二甲双胍与神经退行性风险的关系，未来可能还需要更大规模的前瞻性队列研究。尤其是大型队列研究关于二甲双胍保护神经的作用值得进一步挖掘。

不同声音或挑战，往往提示这个药物具有强大生命力。二甲双胍作为国内外指南推荐的2型糖尿病治疗一线药物的地位，目前看来仍旧不可动摇，近年来更是锦上添花，不断迸发新的生机，例如改善胰岛素抵抗和血脂代谢、逆转前期糖尿病等，甚至还兼顾了抗癌等功效。但药物的临床实践，不能满足于现状，研究越充分，患者越受益。

参考文献：

1.Metformin Use Linked to Increased Dementia, Parkinson's Risk in Patients With Diabetes. Medscape. March 30, 2017.

2.Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22: jc20153754.

3.Jing Wang, Denis Gallagher, Loren M. DeVito,et al. Metformin Activates an Atypical PKC-CBP Pathway to Promote Neurogenesis and Enhance Spatial Memory Formation Cell Stem Cell 2012;11:23-35.

4.AMP-activated protein kinase is activated in Parkinson’s disease models mediated by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Jae-Sun Choi et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 391 (2010) 147-151

5.Novel action of metformin in the prevention of haloperidol-induced catalepsy in mice: Potential in the treatment of Parkinson's disease? Halimah A. Adedeji et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48 (2014) 245-251

6.Neuroprotective effect of Metformin in MPTP-induced Parkinson’s disease in mice. S. P. PATIL et al. Neuroscience 277 (2014) 747-754

7.Mark L. Wahlqvist, Meei-Shyuan Lee, Chih-Cheng Hsu, et al. Metformin-inclusive sulfonylurea therapy reduces the risk of Parkinson’s disease occurring with Type 2 diabetes in a Taiwanese population cohort. Parkinsonism & Related Disorders, 2012; 18(6):753.

8.Tze Pin Ng, Liang Feng, Keng Bee Yapa, et al. Long-Term Metformin Usage and Cognitive Function among Older Adults with Diabetes. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2014; 41(1):61-8.

9.American Diabetes Association 2016 Scientific Sessions; The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus .June 11, 2016; New Orleans, Louisiana.