【专家访谈】杨建伟教授：晚期结直肠癌分子机制和治疗策略

整理：Charles

来源：肿瘤资讯

随着生物科学进入全基因组大数据时代,当代肿瘤的治疗出现了很多新的方法和理念,而基于分子检测的个体化治疗方案使得肿瘤的治疗进入了“同病异治”的新模式。【肿瘤资讯】有幸邀请到福建省肿瘤医院的杨建伟教授就晚期结直肠癌分子分型和治疗策略谈谈他的理解。

肿瘤资讯：晚期结直肠癌有哪些分子分型？

 

杨建伟教授：非常感谢采访，今天讨论题目是晚期结直肠癌分子机制和治疗策略。晚期结肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其发生发展是由复杂的遗传和遗传表观事件逐渐累积所致，在发生发展过程当中，包含着由量变到突变的阶段，在这其中有些驱动基因是非常重要的拐点基因。目前研究认为转移型结直肠癌与五条细胞信号传导通路相关，这五条信号传导通路包括了EGFR信号传导通路、Akt信号传导通路、Wntβ连环蛋白信号传导通路、P53信号传导通路和TTF-β信号传导通路。进一步分析显示，这些基本的分子病理机制可分为三种类型：微卫星不稳定型、染色体不稳定型和POLE基因突变型。这些基本分子改变有可能导致转移性结直肠癌两种基因和蛋白的突变负荷的状态来分为高突变型结直肠癌和非高度突变型结直肠癌，高突变型结直肠癌主要包括微卫星不稳定性和POLE基因突变型，而非高突变型结直肠癌主要指染色体不稳定性。目前研究表明，根据突变状态的不同，晚期结直肠癌的治疗策略也应该有所不同。

 

肿瘤资讯：高突变型晚期结直肠癌的发病机制和治疗策略？

 

杨建伟教授：高突变性晚期结肠癌的发病机制和治疗策略，包含微卫星不稳定性和POLE基因突变型，其肿瘤细胞会引起高突变，高免疫原性。针对高免疫原性的治疗以及针对那个高突变富含BRAF突变的治疗。针对dMMR和高度微卫星不稳定型患者，由于微卫星的核苷酸序列长度发生了改变，细胞会呈现一个高突变和高免疫原性的状态。研究显示在dMMR、MSI-H患者可以检出1782个体细胞的突变以及578个突变相关的肿瘤抗原，而在pMMR和MSS患者检出73个体细胞的突变和21个突变相关的肿瘤抗原，POLE基因是用于编码DNA聚合酶，其作用也是修补DNA复制过程当中出现的错误，如果POLE基因突变将导致细胞也出现高突变和高免疫原性的状态。综上所述，在高突变的结肠癌中可导致肿瘤的高免疫原性和富含BRAF突变，因此可分别采用免疫检查点抑制剂的治疗以及针对BRAF基因突变的治疗策略。

免疫检查点抑制剂的治疗，有研究表明dMMR和pMMR的结直肠癌肿瘤免疫微环境是显着不同的，在dMMR和pMMR患者当中，肿瘤处于一个高突变高免疫原性的状态，并且肿瘤组织中有大量的淋巴细胞侵润，肿瘤细胞为了逃避自身的免疫机制，这样引起PD-1/PD-L1等免疫检查点受体、配体和酶的上调，使肿瘤组织获得免疫逃逸。免疫检查点抑制剂是恶性肿瘤免疫治疗的新纪元，目前已使恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、CRC等多种肿瘤临床获益，改变了肿瘤治疗的方法。免疫靶向治疗在MSI-H CRC中的疗效虽已被证实。

基于这一点，研究者推测MSI-H CRC更容易受到免疫检查点阻断的影响。Le等发表了一项关于dMMR肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。从研究数据来看，PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗后MSI-H CRC组、MSS CRC组以及MSI-H其他肿瘤组的客观缓解率分别为62%、0%、60%，而与MSS CRC组2.3个月的PFS比较，MSI-H CRC组的无进展生存期尚未达到观察终点，具有统计学上显著性差异。

BRAF V600E突变型治疗策略， 如果BRAF发生突变，会导致MAPK信号传导通路持续活化，这是导致肿瘤发生发展很重要的一个机制，并且BRAF V600E突变其生存预后差，常规的治疗包括化疗和靶向治疗疗效不显著。因此，目前基础研究和早期临床研究显示，针对BRAF V600E的两个靶向治疗药物，一个是vemurafenib，一个是dabrafenib，这两个药物在黑色素瘤治疗当中获得良好的疗效，但是单独使用vemurafenib治疗mCRC的有效率仅5%，因此现在提出多个靶点的联合治疗，在BRAF V600E抑制剂的治疗的基础上，联合MEK抑制剂或者联合EGFR单克隆抗体可能会获得更好的疗效。

 

肿瘤资讯：非高突变型晚期结直肠癌的发病机制和治疗策略？

 

杨建伟教授：非高突变性晚期结肠癌的发病机制和治疗策略，这主要包括染色体不稳定型。染色体不稳定型是指染色体发生缺失、插入、融合和拷贝数的改变。临床表现主要是腺瘤腺癌的经典分子治疗模型，涉及到的基因是APC、RAS基因等，在这中间最主要的驱动基因就K-Ras基因，分为K-Ras基因突变性和K-Ras野生型两种治疗策略。K-Ras基因突变性治疗策略，目前治疗以标准化疗联合或不联合靶向治疗为主，此类患者可采用标准化疗联合贝伐珠单抗。K-Ras野生型治疗，临床试验表明全RAS野生型患者在标准化疗基础上联合西妥昔单抗或帕尼单抗可延长生存期。回顾性研究表明当肿瘤组织中KRAS突变率小于1%时，使用EGFR单抗治疗可获益，这也许可以作为一个合适的cut-off值。一部分患者在使用EGFR单抗数月后会产生获得性耐药，其耐药机制主要与RAS基因、EGFR基因、HER-2基因、C-MET基因、C-MYC基因突变或扩增有关。在使用EGFR单抗过程中要注意这些耐药分子标志物的监测。

 

肿瘤资讯：精准医学时代，晚期结直肠癌治疗药物如何选择？化疗在晚期肠癌中的地位？

 

杨建伟教授：肿瘤治疗已经进入了一个分子分型和分子靶向治疗的时代，但是各个病种的发展并不是很一致，在结直肠癌治疗当中目前也开展了一些分子分型的探索，但是还在早期的临床研究和探索当中，更主要的是目前转移性结直肠癌的治疗还是以化疗为主，化疗仍然是一个基石。标准的化疗FOLFOX方案、FOLFORI方案和Capox方案仍然是晚期结直肠癌一线、二线治疗的基石。

 

肿瘤资讯：目前晚期结直肠癌检测手段以及指导意义？

 

杨建伟教授：目前结直肠癌分子分型分为经典型、替换型、锯齿型和未定义型，但是这些分子分型当中包含的分子类型太多，难以指导临床实践的开展，所以有必要将复杂的分子分型简化为与治疗相关的和靶点相关的一些分子分型，比如微卫星不稳定性中高度变高免疫原性的分子分型状态，其中可以看到富含BRAF突变，所以简化为BRAF突变分子分型，因此在检测当中要重点检查BRAF突变以及关于PD-1/PD-L1上调的状况。在临床实践当中，更注重四个方面的分子检测，第一个是针对RAS基因的检测，第二个是HER-2的检测，第三个是错配修复基因和错配修复蛋白以及微卫星不稳定性的检测，第四个就是免疫检查点的检测以及dMMR错配修复基因和蛋白的检测。

责任编辑：肿瘤资讯—Charles

 

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