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作者：田应选 王景民 作者简介：田应选，副主任医师，副教授，医学博士。毕业于西安交通大学医学院。系中华老年医学会青年委员、中国癌症防治联盟肺癌委员会委员、《中华老年医学杂志》通讯编委。主要专业方向为肺癌的分子生物学、早期诊断与综合治疗。  肺癌是当前全球发病和死亡率排位第一的恶性肿瘤，每年有将近180万人患病。我国肺癌发病率为46.08/10万人，死亡率为37.0/10万人。据预测在2025年后，我国将成为全球第一肺癌大国，每年发病的肺癌人数将会超过100万，数量之大触目惊心。血清肿瘤标志物是一个痛苦小，微创，敏感而高效的肺癌诊断和筛查的方法。当前，关于血清肿瘤标志物的话题也喧嚣尘上，大家可能会经常听到一些所谓的“重大突破”、“一滴血可测癌症”等说法，尽管有些夸大和偏颇，但血清肿瘤标志物的临床价值不容否认。血清肿瘤标志的检测水平和肿瘤组织变化如下图。 肿瘤标志物和肿瘤病灶的关系 一、什么是血清肿瘤标志物？ 肿瘤标志物（TM）是由肿瘤细胞合成、释放，或由机体在肿瘤细胞作用下产生的、能够反映肿瘤存在和生长的物质。通常，它在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人，在肿瘤筛查、诊断、判断预后、评价疗效和高危人群随访等方面都具有重要的实用价值。我们耳熟能详的肝癌标志物AFP、大肠癌的CEA、卵巢癌的CA125、胰腺癌的是CA199等指标都是临床常用诊断方法，是极具价值的。 血清肿瘤标志物的分类 二、肺癌的血清肿瘤标志物有哪些？ 目前常用的肺癌血清学TM包括：神经元特异性烯醇酶(NSE)、CEA、细胞角蛋白19的片段(CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、CA125和TPA等。由于缺乏组织特异性和敏感性，无论是对于无症状人群还是具有恶性肿瘤高风险的人群，现有的肺癌TM均不适合用于筛查。 肺癌的诊断需要结合影像学、内镜检查、组织学检查等。虽然肺癌的TM检测不能取代组织学检查结果，但当无法通过活检获得最终诊断时，它们仍具有辅助诊断的意义。较高的TM浓度往往提示了肿瘤处于进展期，预后较差；然而中低浓度的TM并不能完全排除恶性肿瘤的发生和发展。术后的TM水平提示了患者预后。手术后TM浓度缓慢下降但未能降低至正常参考范围内提示可能残存肿瘤病灶。 肺癌的病理类型和常用肿瘤标志物的关系 三、常用血清肺癌标志物的临床意义是什么？ 神经元特异性烯醇酶(NSE)是具有神经内分泌成分的肺癌（小细胞肺癌和类癌及部分混合型腺癌）的辅助诊断指标。对于无法进行手术切除的肺癌患者，在不能获得肿瘤的组织学类型的情况下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。在SCLC的系统性治疗中，可监测NSE水平以反映患者对治疗的应答情况和疾病的进展。SCLC患者血清的NSE水平可反映化疗对患者的治疗效果。化疗开始后的24-72 h可出现NSE水平的短暂性升高(如：肿瘤溶解综合征)，是化疗有效的先期征兆。治疗前升高的NSE水平可在化疗开始后1周或第1轮化疗结束前出现快速的下降，这表明化疗有效；而若化疗后NSE水平仍持续增高则提示化疗无应答或疾病恶化。检测NSE时要求标本不能出现溶血。 CYFRA21-1是NSCLC最敏感的标志物。由于其检测的是细胞角蛋白19的片段，因而比检测细胞角蛋白8、18、19的TPA对肺癌的特异性更好。CYFRA21-1是NSCLC重要的预后评估指标。CYFRA21-1的检测值受肾功能的影响较大，肾功能衰竭时可出现假性升高。 鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)：血清SCC的检测可应用于鳞状上皮源性肿瘤，SCC在肺癌中最重要的应用是辅助组织学诊断。血清SCC水平增高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。SCC的检测也可受到肾功能衰竭的影响出现假阳性。 CEA是大家熟知的肿瘤标志物。在肺癌的各种组织学类型中，血清CEA水平在大细胞肺癌和肺腺癌中升高最明显，且其敏感性较高。在肺癌的首次诊断时，若组织学分型提示为大细胞肺癌或肺腺癌，可进行CEA检测；对于无法手术或无法得到组织学分型的肺癌，应同时检测CYFRA21-1、SCC、CEA、NSE等多种标志物，以辅助诊断其组织学类型。 ProGRP被广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测，它对于SCLC的诊断特异性优于CEA、NSE、CYFRA21-1。肾功能障碍的患者会显著影响ProGRP的检测结果。 当然还有部分肿瘤标志物如CA125，CA153等糖类抗原也对肺癌具有辅助诊断价值，但单个标志物检测诊断指数不甚理想，需要进一步的大样本研究结果。 四、肺癌标志物的合理利用及发展趋势？ 一个优良的血清肿瘤标志物通常需要具有下列特点：对早期肺癌具有较高的诊断灵敏度，能够反映组织器官的特异性，与肺癌的分期存在关联性，能够较好的反应肺癌的复发和临床疗效。解决这些问题，通常采用多个肿瘤标志联合检测的方法的，如临床应用较广泛的C-12多肿瘤蛋白芯片，肺癌多肿瘤标志物联合检测芯片等。 新标志物的发现和新的检测技术的开发是研究的方向和趋势。这些方法包括蛋白质组学技术和基因组学技术的应用。例如，对于肺癌胸腔积液患者的胸水中或血清差异蛋白质的筛选和鉴定，可筛检到表达差异蛋白，经过大规模的临床验证可以得到一个或多个肿瘤诊断标志物或标志物组合模型，可对肺癌进行早期诊断和分子分型。我们等利用SELDI-TOF/MS及LC-MS等方法对肺癌组织和血清进行了筛选和鉴定，共筛选出35个差异表达蛋白，对其中的4个差异表达蛋白进行验证，能够有效鉴别肺鳞癌和腺癌，这几个蛋白标志物可作为肺癌早期诊断和分型的标志物。 基因组学方法也是肺癌血清肿瘤标志物的有力工具。重组cDNA表达文库的血清学分析方法（SEREX）是常用而且重要的肿瘤抗原筛选方法。SEREX 是一种将血清学分析和基因重组技术有机结合, 筛选肿瘤抗原的技术。该方法利用cDNA重组文库检测肿瘤患者体内激发高滴度抗体的肿瘤抗原, 为临床肿瘤标志物的筛选、鉴定及肿瘤疫苗的发展和应用提供了重要的技术平台。例如在鳞状细胞肺癌中的翻译起始因子eIF、小细胞肺癌来源的SOXgroup B等具有潜力的诊断和预后的标志物就是通过该方法所发现。 新一代基因测序技术（NGS）也是发现新的肺癌基因标志物的有效方法。通过NGS方法不但可以对现有的基因靶标例如EGFR、FGFR、VEGF、HER-2、ALK、ROS-1、cMET等常见基因进行突变位点的检测，以指导临床诊断和治疗，还能对当前未知的基因突变进行检测以发现新的诊断和治疗及预后标志物。 总之，肺癌血清肿瘤标志物是目前应用广泛而且颇具临床价值的生物学标志，但是也存在相当的问题和局限性。新技术的开发和应用是标志物发现和改进的趋势和研究热点。未来，敏感度高、特异性强的肿瘤标志物将会不断的被临床所发现，更好的指导肺癌的诊断、分型、治疗、预后，为患者带来福音。 更多相关内容请点击： 参考文献： 1. Lung Cancer Screening. NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology,（2016 V.1） 2.Screening for Lung Cancer: Diagnosisand Management of Lung Cancer, 3rd ed: Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines（ACCP）. CHEST，2016; 143(5):78–92 3.原发病灶不明的转移癌诊治指南。2010，NICE 4.肿瘤标志物的临床应用建议。中华医学会检验医学分会，《中华检验医学杂志》，2012（35） 5. NACB医学实践指南：临床指南中使用肿瘤标志物的质量要求。2008，美国临床生化科学院。 版权申明： 本平台为胸科医学交流平台，欢迎分享，转载需经作者及本平台同意，必须注明出处”来源于胸科之窗”，未经许可严禁用于各类出版物及其它用途，版权所有、违者必究。  |
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