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最近辉瑞一项新型TDO-2抑制剂类药物专利获得了公开，该专利涉及一类新型吲哚类分子，其分子通式如图一所示。研究证明，该类分子可以作为癌症的治疗、预防药物，同时还具有帕金森综合征、亨廷顿病的等神经紊乱疾病治疗作用，以及HCV、HIV等慢性病毒感染治疗作用。
图一 新型TDO-2抑制剂通式 研究证明，人体的一些部位，比如大脑、眼睛、睾丸以及胎盘，可以允许外来抗原的存在而不引起免疫反应，这类反应被称为免疫赦免。正是免疫赦免的存在，人体器官移植才能够成功进行。 L-色氨酸是一种人体必需氨基酸，在人体细胞中行驶着多种重要作用。除了在蛋白合成中的重要作用，L-色氨酸还被用作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）、神经传导素血清素和褪黑色素的生物合成。早期的研究已经证明，色氨酸代谢是胎盘免疫赦免反应所必须的。最近，越来越多的研究又进一步显示色氨酸代谢对癌细胞存活及免疫逃避相关。 在肿瘤、免疫赦免以及炎症部位的微环境内，色氨酸一般会发生异化。这些部位往往会发生色氨酸过度降解、缺失以及色氨酸代谢产物积累的现象，这会导致免疫抑制，从而关闭肿瘤中的抗肿瘤免疫反应，以及诱发T细胞的失能和凋亡。 在哺乳动物内，色氨酸的主要代谢途径是犬尿氨酸途径。该途径的第一步，也是限速步，是在特殊酶的作用下将色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸。这些特殊酶包括吲哚胺2,3-加氧酶（IDO1、IDO2）及色氨酸2,3-加二氧酶（TDO-2），TDO-2属于氧化还原酶家族的一员，通常是在人体肝 脏内正常表达，以调节机体色氨酸水平。最近的研究表明，TDO-2会在膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、骨髓瘤、白血病及胰 腺癌等多种癌细胞内过度表达。在肿瘤细胞内，TDO-2催化的色氨酸分解代谢是免疫抑制反应的物质基础。这种机制可促进恶性细胞的存活、生长、分化及转移。TDO-2在肿瘤调节中的重要作用已经被研究人员采用P815肿瘤模型清晰地证明；并且，已经证明抑制TDO-2可有效控制肿瘤的生长。 现有的研究足以证明抑制色氨酸代谢是治疗癌症的有效方式。因此，许多医药研究人员对选择性、强效TDO-2抑制剂的开发投入了大量精力，他们试图用TDO-2抑制剂来阻断色氨酸代谢，从而达到治疗癌症的效果。 此外，除了在癌症治疗上表现有巨大的潜力外，TDO-2抑制剂还被证明有望用于神经系统、大脑紊乱的治疗。研究发现，TDO-2会在精神分裂症患者的神经元、脑部血管以及星形胶质细胞内表达。而抑制犬尿氨酸途径可有效治疗躁郁症、阿尔兹海默症和亨廷顿病等多种认知疾病。另有研究证明，HIV、HCV等相关的神经认知紊乱也与色氨酸的代谢有关。 从上述分析不难看出，TDO-2抑制剂对许多疾病的治疗非常重要。但截至目前，被成功开发的TDO-2抑制剂却为数不多，而且存在着不稳定、是适用于人体应用等多种问题。
图二 代表性TDO-2抑制剂 因此，辉瑞联合印度Therachem Research Medilab公司开发了一类新型TDO-2抑制剂。这类抑制剂中具有代表性的分子如图二所示，其活性测试如图三所示。
图三 活性数据 活性测试显示，图二中6个代表性化合物均具有良好的TDO-2抑制活性，尤其是化合物1、116，半数抑制浓度IC50分别在27nM、26nM。研究人员指出，他们将加紧对这些化合物的进一步药物开发，争取早日面市，造福广大疾病患者。
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