是什么在影响AZD9291的疗效？

大部分晚期EGFR突变的非小细胞癌，使用表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，1～2年后出现疾病进展，产生获得性耐药。出现EGFR T790M突变是最常见的耐药机制。

AZD9291是一种口服的、不可逆的 EGFR 抑制剂，选择性抑制EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变。

《新英格兰医学杂志》发表的关于AZD9291在 EGFR-TKIs 获得性耐药的晚期 NSCLC 中疗效和安全性的Ⅰ期剂量递增研究结果显示，随着剂量的增加，并没有由于剂量增加而限制药物的疗效。T790M阳性患有效率(RR)61％（95％CI 52％～70％），中位无进展生存期(PFS)为9.6个月 ，88％的患者疗效持续时间超过6个月，大部分患者在数据终止时被删失，仅30％数据成熟度，也就是说实际的无进展生存期会更长。

相反，未检测到T790M突变患者的有效率21％（95％ CI 12％～34％），中位 PFS 为2.8个月（95％CI 2．1 个月～ 4．3 个月），69％ 的患者疗效持续时间超过 6 个月，数据成熟度71％存在 T790M 突变的患者使用AZD9291疗效更好，T790M突变是AZD9291的疗效预测因子。

该研究主要评价终点指标是AZD9291的 安全性和有效性，次要评价终点指标是最大安全剂量和药代动力学数据。

剂量递增组（AZD9291 20～240 mg，qd）没有观察到剂量限制性毒性 ，最常见的不良反应是腹泻（47％ ）、 皮疹（40％ ）、恶心（22％），纳差（21％）腹泻和皮疹与剂量有关。大于等于3级不良反应的发生率为 32％。

同一期《新英格兰医学杂志》报道了另一种第三代 EGFR-TKIs—Rociletinib 的Ⅰ/Ⅱ期研究，二者有异曲同工之妙。在临床前期模型中，无论是否存在 T790M，Rociletinib 对 EGFR 突变的 NSCLC均有疗效。该研究入组了既往存在 EGFR 突变，且经过 EGFR-TKIs 治疗后进展的患者，其中44％患者有脑转移病史。主要研究目的是观察该药物的安全性、药代动力学和疗效。

筛选期需要进行肿瘤活检明确是否存在T790M 突变。Ⅰ期无论是否存在 T790M 突变，Ⅱ期只入选T790M阳性患者。前57名患者接受游离状态 Rociletinib，剩下73名患者接受溴化氢形式的 Rociletinib，后者可以改善药物的药代动力学， 两种形式含有相同的药物活性。 

同样在这项研究中没有检测到 Rociletinib 的最大耐受剂量，唯一剂量限制性不良反应是高血糖。其中46名T790M阳性非小细胞癌患者的有效率是 59％（95％CI 45％～73％），中位 PFS 为13．1个月（95％CI 5.4个月～13.1个月），T790M阴性患者中有56名患者数据丢失，余下17名T790M阴性的非小细胞癌客观有效率是29％ （95％ CI 8％～51％ ），中位无进展生存期为5.6个月（95％CI 1．3 个月～未达到）。 

研究中部分T790M阴性的患者同样有疗效，究其原因：肿瘤的异质性；检测方法的局限性；有些肿瘤亚群对EGFR-TKIs 仍然敏感； 第三代药物可能对其它的耐药机制也有作用。

2015年ASCO公布了该研究组尝试检测血浆EGFR突变检测，以组织检测结果为参考， 血浆检测 T790M 阳性一致率为 81％，EGFR活性突变阳性一致率 87％，组织检测和血浆检测可以互补。

这两项研究再一次强调了EGFR突变的患者一线使用第一代 EGFR-TKIs 耐药后再活检的重要性，除了T790M以外，疾病的进展可以由多种不同的机制引起，对于存在T790M突变的非小细胞癌，我们可以使用T790M特异性的 EGFR-TKIs，而通过其它癌基因活化的肿瘤细胞应尽可能参加相应的临床试验。

总之， 这两项研究提示， 第三代 EGFR-TKIs单药治疗对既往 EGFR-TKIs 治疗后出现 T790M获得性耐药的 NSCLC，毒性低，有效率高，疾病控制时间长Ⅰ/Ⅱ期的结果令人鼓舞，也为长期以来认为 T790M 导致肿瘤对 EGFR-TKIs 产生耐药提供了临床依据。