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王洁教授 耐药是限制EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors,TKIs）治疗的远期疗效的瓶颈，50%以上获得性耐药与T790M突变有关。以AZD9291、CO1686为代表的靶向T790M突变的三代EGFR-TKIs已进入临床研究，使克服耐药、延长EGFR突变型NSCLC患者的生存进而使之变成慢性疾病指日可待。 AURA（NCT01802632）系国际多中心临床研究，共纳入表皮生长因子（EGFR）突变阳性及EGFR-TKIs获得性耐药NSCLC患者232例，其中亚洲患者148例（59%为女性，中位年龄为59岁）。该研究是目前肺癌样本量最大的有关AZD9291治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）失败患者的Ⅰ期临床试验，在剂量扩展阶段即强制性纳入T790M基因检测，此为该研究的亮点之一。亚洲NSCLC患者的亚组分析结果与全组相似，在133例可评价疗效的NSCLC患者中，总客观缓解率为53%，疾病控制率为85%；T790M阳性组客观缓解率为65%，阴性组为24%。未观察到剂量限制性毒性，不良反应事件均较轻[不良反应事件评价标准（CTCAE）1/2级]，最常见的不良反应事件为皮疹、腹泻和瘙痒，24%的患者发生CT CAE3级以上不良反应。CO1686的Ⅰ期临床研究同样显示对T790M阳性NSCLC患者有较好的安全性和客观缓解率。近期国内自主研发的艾维替尼正I期临床研究中。而多个有关AZD9291II期或III期临床研究已在全球开展，在中国亦将很快启动。 基于EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因变异，EGFR-TKIs能使70%左右的突变患者获益，而50%-60%突变患者EGFR-TKIs治疗失败源于T790M突变，靶向T790M突变的三代EGFR-TKIs将使近30%的EGFR突变患者再度生存时间获益。故AZD9291等药物将开后EGFR-TKIs治疗时代之先河。然而，在对三代EGFR-TKIs的期待与厚望中，亦面临严峻的的挑战。针对T790M突变及其治疗仍有很多问题亟待解决。 为何24% T790M突变阴性的患者亦能从AZD9291中获益 在AURA（NCT01802632）临床研究中，观察到T790M野生型患者仍有24%的有效率及65%的疾病控制率，优于目前标准的二线化疗。这甚至引发对T790M检测必要性的质疑。笔者认为其可能的原因：1）因AZD9291不仅靶向T790M突变，对敏感性突变亦有作用，而本研究的患者均具有EGFR敏感性突变，部分患者在EGFR-TKIs失败后、入组AZD9291临床试验前曾接受化疗，故即使未发生T790M突变，AZD9291治疗相当于re-challenge EGFR-TKIs，致部分患者受益的原因; 2)因二次活检均为小标本，肿瘤异质性可能是导致检测假阴性的原因之一；3）检测方法导致的假阴性；4）T790M突变可能并非三代TKIs的唯一预测靶点，尽管此类药物的设计是针对T790M突变。此外，T790M阴性组客观缓解率能否转化为生存时间受益，尚待进一步确认。而上述诸多可能性是我们研究三代EGFR-TKIs的切入点。 怎样实现T790M的实时定量检测及何种检测方法最优？ 对于经第一代TKIs（吉非替尼、厄罗替尼等）治疗失败的NSCLC患者，二次活检明确有无T790M突变是给予三代药物AZD9291与否的必要条件，但临床实践中由于进展病灶的大小或部位隐匿致重复活检的风险增加等原因，导致部分患者不可能提供二次活检标本，从而与三代药物失之交臂。因此，建立外周血T790M检测平台已成为准确使用三代药物的基础。然而，针对外周血而言，哪种方法检测T790M最优尚需研究。目前几种方法包括扩增突变阻滞系统、罗氏Cobas、数字聚合酶链反应（dPCR）+BioRadddPCR及dPCR+BEAMing。小样本研究中似乎后者的敏感性和特异性最佳，但操作复杂，最有希望临床应用的是dPCR和Cobas，期待中国患者大样本多中心研究结果的问世。 T790M动态变化中是否存在界值提前预测临床TKIs耐药的发生？ 目前有研究显示，在临床出现疾病进展症状及影像学表现前16周，外周血中就能检测到T790M突变。然而外周血发现T790M突变与临床上疾病的进展是否存在必然联系，以及其二者间的中位时间或界值尚不明确。未来的研究若能确定二者的相关性并明确界值，将有可能指导三代药物未雨绸缪的使用，而非等待疾病进展后的亡羊补牢。如此，患者的生存能获更好的延长。 在未经治疗的患者标本中是否存在T790M突变？ 在未经治疗的患者标本中是否存在T790M 突变以及是否影响TKIs 治疗的疗效， 一直是有关三代药物研究争议的焦点。目前有关de novo T790M 的报道不多，但因各家所用的标本基线状态及检测方法不同，导致结果不尽相同。总体而言，来自西方的研究，外周血检测de novo T790M突变率为5%左右；而来自亚洲的报道包括笔者所在课题组的研究显示，de novo T790M突变率可高至20%左右。且在定量检测的研究中，当de novoT790M达到某一界值时可影响TKIs疗效。但这些数据均为回顾性研究所得，仍然需要前瞻性、大样本研究的验证。 三代EGFR-TKIs的最佳治疗策略？ 对携带EGFR敏感性突变的肺腺癌患者，第三代EGFR-TKIs的最佳治疗时机目前关注的热点。现今的研究主要放于一代EGFR-TKIs治疗失败后。若欲将其放于一线治疗，则面临巨大的挑战，至少其PFS应在20个月以上，才能完胜一代EGFR-TKIs失败后给予三代EGFR-TKIs的模式。对初治前EGFR敏感突变与T790M耐药突变并存即de novo EGFR敏感突变与 T790M耐药突变，AZD9291等三代药物放于一线有可能为患者带来更大的受益。此外，既然AZD9291兼具高疗效和低毒性，与化疗、免疫治疗的有机结合值得深入研究。 三代EGFR-TKIs的耐药机制及应对策略 耐药是所有靶向药物不能回避的难题。三代EGFR-TKIs亦同样如此。因此一个成功的新药研发，不仅包括靶基因、靶人群及准确的检测方法筛选靶人群，亦应探究其耐药的机制及应对策略。近期，Thress等发表于Nature Medcine上的研究已经发现C797s突变是导致AZD9291治疗失败的重要机制，针对C797s突变的药物亦在临床前研究中。相信随着愈来愈多的三代EGFR-TKIs临床试验的开展，对其耐药机制的研究将会更加深入。如除C797s突变外是否存在其它的耐药基因变异？各种不同的三代EGFR-TKIs其耐药机制是否不尽相同？对这些问题的探究将如接力棒，使EGFR突变患者每一程的治疗更加精准。 总之，靶向T790M的三代药物进入临床研究并显示出良好的疗效与安全性，是靶向药物耐药研究的重要成果，而尚存的争议性问题为我们提供了广阔的研究空间机遇。 作者：王洁 北京大学肿瘤医院 |
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