PIK3CA与EGFR双突变型NSCLC患者的治疗决策

三毛99 2017-06-20

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磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）在细胞代谢和增殖过程中发挥着重要的作用，研究发现癌症和代谢相关疾病中常见PI3K/Akt/mTOR信号通路异常。PIK3CA基因编码class I PI3K蛋白的催化亚基以及调节亚基。在结肠癌和乳腺癌中高发PIK3CA突变；而肺癌病例中PIK3CA突变频率要远低于结肠癌和乳腺癌，发生率为2%-8.9%，且鳞癌的突变频率高于腺癌。

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最常见的突变形式是发生于9号外显子上的影响helical结合域的E545K或E542K突变以及发生于20号外显子影响催化亚基的H1047R或H1047L突变。传统认为PIK3CA突变具有致癌性并可作为治疗靶点，但是研究发现PIK3CA突变时常与KRAS或EGFR等肺癌驱动基因突变共存，那么PIK3CA突变是否具有独立致癌能力还有待进一步临床证实。

PIK3CA在肺癌中的突变情况：

*该研究入组患者均为中国肺癌患者；# NA代表未评价或未公布相关数据。

有意思的是，有研究发现PIK3CA单一突变患者总生存期要少于PIK3CA与EGFR/KRAS双突变型患者或无PIK3CA突变型患者（p = 0.004）。而在EGFR/KRAS野生型患者中，携带PIK3CA突变的患者的总生存期降低（p = 0.043）。

PIK3CA突变被认为是EGFR-TKI治疗产生耐药的潜在原因之一，大约占到了全部非小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药机制的1-2%。推测其耐药的主要机制是通过PI3K/Akt/mTOR信号通路刺激细胞增殖。

PIK3CA突变与EGFR-TKI耐药

PIK3CA突变导致EGFR-TKI耐药的证据最早来自临床前研究，PIK3CA-E545K突变能不依赖EGFR-T790M地有效抑制吉非替尼产生的细胞凋亡作用。其后，Sequist等人最先在肺癌患者中发现PIK3CA突变与EGFR-TKI耐药的关系，推测PIK3CA与EGFR双突变型患者对EGFR-TKI的药效持续时间相较于EGFR单一突变型患者会显著缩短。上述结论还有待进一步临床证实。Ludovini等发现PIK3CA突变与EGFR-TKI治疗NSCLC患者中位疾病进展时间(p = 0.01)以及总生存期缩短相关(p =0.001)。我国的一项研究中发现32例患者出现EGFR激活型突变以及T790M突变，其中24例同时还携带PIK3CA-E545K突变。而另一项研究发现，EGFR和PIK3CA双突变型患者对厄洛替尼的治疗反应不同：两位均携带PIK3CA-H1047L和EGFR突变的IV期NSCLC患者经过厄洛替尼治疗后，生存期分别为21个月以及12个月。在一项肺鳞癌的研究发现PIK3CA突变无法预测EGFR-TKI疗效。一项纳入35项研究评价KRAS和PIK3CA突变对EGFR-TKI药效影响的的meta分析，发现PIK3CA突变对EGFR-TKI治疗NSCLC患者ORR、PFS以及OS的影响不显著（该研究实际纳入PIK3CA突变研究仅4篇）。

PIK3CA对NSCLC和肺鳞癌患者EGFR-TKI疗效影响

PIK3CA突变的细胞可能对下游通路抑制剂敏感，如mTOR抑制剂依维莫司（RAD001）、雷帕霉素（西罗莫司）以及替西罗莫司（(CCI)-779）。临床前研究发现依维莫司可能增强吉非替尼对EGFR-TKI耐药型NSCLC细胞系的抑制作用。其后虽然在I期临床试验中证明依维莫司联用EGFR-TKI的治疗方法能较好耐受并呈现出部分抑癌活性，但在随后开展的II期临床试验中，依维莫司联用吉非替尼药效并不理想，客观反应率仅为13%；值得注意的是该试验入组的60名受试者中EGFR突变型患者仅占5%，而KRAS突变型患者达到16%，因此该试验无法证实该联合疗法是否对PIK3CA、EGFR双突变患者有效与否。两项一线EGFR-TKI联用PI3K抑制剂BKM120治疗晚期NSCLC患者的临床试验正在开展（NCT01570296/NCT01487265）。

由于肺癌样本中PIK3CA突变频率要远小于结肠癌和乳腺癌，因此PIK3CA突变在NSCLC治疗中的作用还有待进一步确认，未来还有以下问题需要亟待临床证实：

1.由于PIK3CA突变时常与EGFR突变共存（特别是中国NSCLC患者），那么PIK3CA突变是否能抑制EGFR突变（如19外显子缺失或L858R突变）型患者EGFR-TKI敏感性？

2.PIK3CA基因9号外显子、20号外显子突变以及扩增对EGFR-TKI敏感性影响是否相同？

3.PI3K/mTOR抑制剂联用EGFR-TKI是否对PIK3CA、EGFR双突变患者有效？是否存在其他疗法？

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