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知情同意并不仅仅是知情同意书签字，它是一个持续的决定过程，发挥着保护受试者权益的重要作用。本文重点介绍知情同意过程以及可以免除知情同意的特殊情况。 我国涉及伦理审查的规范或指导原则主要包括：《药物临床试验质量管理规范》（2003年）、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016年）、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年），均提及对知情同意的要求。知情同意通常包括三个要素：充分的信息告知、自愿以及知情同意能力[1]1。充分的信息告知要求研究者向每位受试者提供可以理解的、恰当的信息[2]。自愿是指研究者在知情同意过程中要确保受试者没有受到胁迫、操纵、过度诱惑。胁迫是指除非受试者参加研究，否则就会受到惩罚。例如，医生对受试者说：“如果你不参加这项研究，你以后就别找我看病了。”实际生活中，很少会有医生这么做。更多的情况是，只要患者拒绝了医生，即使医生说没关系，患者也会担心医生不会认真为其诊治。社会环境也可能使受试者产生被胁迫的感受[3]。招募囚犯参加试验，可能是效率最高的招募，因为他们完全没有自由，担心不参加试验可能会受到狱警的惩罚，同时他们又有极强烈的动机，例如，为了获得极少的报酬（一支香烟或一块肉）、做试验时短暂的“放松”，或是争取减短刑期等，都促使他们非常积极地参加试验。同样，学生、职员和军人都有可能被胁迫参加研究。操纵是指选择性地提供部分信息给受试者，或是利用受试者的恐惧心理，使其做出被充分告知或是根据自己价值观自由选择时完全不同的决定。最后，要求受试者必须具备知情同意能力，具体包括[1]2：（1）理解能力，即受试者要能够理解研究者提供的信息；（2）分析能力，即受试者在理解信息的基础上分析参加或不参加研究，或者选择其他治疗方案可能带来怎样的结果；（3）做决定的能力，即受试者根据自己的目的和价值观做出选择的能力。除特殊情况外，一般认为正常的成年人都具备知情同意能力。儿童则需要其法定监护人代替他们做决定[4]。另外，对于具有一定理解能力的儿童，除了需要获取其法定监护人的同意外，还要获得其口头知情同意[4]。因此，在知情同意过程中，研究者要考虑如何充分告知受试者信息、尽量避免影响受试者自主选择的因素、最大化受试者的知情同意能力。 对知情同意最常见的一个误解就是将签署知情同意书和获得知情同意的过程混淆。实际上，一份签字的知情同意书对于有效知情同意而言，既不是必须的，也不是充分的。例如，口头知情同意，只要完成了获得知情同意的过程，签字是不必要的。同样，虽然获得了签字的知情同意书，但受试者根本没有理解其内容，这样的知情同意也是无效的。另外，如果在研究过程中，有新的研究发现，并且可能影响受试者是否继续参加研究的决定时，应再次进行知情同意。因此，知情同意应被理解为一个持续不断的过程，而不仅仅是一份签字的文档。 一般情况下，知情同意必须在研究开始之前获得。但是，在实际操作中，有些观察性研究或是“欺骗性”研究无法在研究开始前进行充分地知情同意，否则研究就不能进行，在这种情况下，可以不必在研究开始前获得知情同意，但是，在研究结束后须尽早将情况详细告知受试者。另外，如果急诊的患者在当时情况下没有能力做出知情同意，那么需要在其恢复知情同意能力后立即获取其本人的知情同意。 法规中一般要求研究者向受试者进行知情同意，国际协调会议—临床试验管理规范（international conference on harmonisation-good clinical practice,ICH-GCP）中提出对研究者资质的要求。研究者指派的人员如果具备对研究信息的全面掌握，经研究者培训合格后，应该可以获取知情同意。但是，一旦出现问题，要由研究者承担相关责任。 通常认为正常的成年人有能力决定是否参加一项研究。在法律层面上，未成年人不具备同意参加研究的能力。另外，一些成年人，如痴呆或精神疾病患者也不具备同意参加研究的能力。同意的能力不仅指在认知水平上是否有能力理解信息，还包括是否有自由做出决定的能力。例如，囚犯在监禁的环境下，很难判断是否能够提供自愿的同意。因此，纳入缺乏知情同意能力的群体，一般仅限于：（1）该研究无法在正常成年人进行；（2）对于受试者本人有直接获益或其所代表的群体有益。如果受试者没有能力提供有效知情同意，需要由其法定代理人或法定监护人代替受试者本人做出决定[4]。 提供给受试者或其法定代理人/监护人的信息应该使用通俗易懂的语言，不能包含任何免责的话语（如“研究过程中，受试者出现恶心、呕吐等症状，属于正常药物反应，研究方不对其负任何责任”），使得或看起来使受试者的合法权利被剥夺，推卸研究者、资助方或是研究机构应该承担的责任。 对于需要告知受试者哪些信息的规定除了依据国际、国内相关法规外，每个伦理委员会也可以对需提供的信息提出要求。虽然对需要提供哪些方面的信息有较全面的规定，但在实际操作时，信息应该详细到什么程度却很难具体规定。例如，首次在人体进行的肿瘤药物I期临床试验，需要告知受试者“参加该研究对他的病情可能没有任何帮助”。这样的受益描述告知了受试者真实情况，而且可以有效地消除部分受试者产生的“治疗误解”。但是，仅仅告知受试者没有直接获益，受试者难以判断是否要参加研究。因此，对于没有直接获益的研究，要告知受试者可能的间接获益，例如，该研究结果可能会增加对该疾病的了解，促进有效治疗方法的研发，将来患同样疾病的患者可能会获得救治。 因为对知情同意信息详细程度没有明确规定，所以，在实际操作中，有些“负责任的”研究者会将整个研究方案，包括详细的研究背景、专业的研究设计、复杂的研究方法都告知受试者。受试者可能没有经过科学和医疗实践培训，不可能像设计和实施研究的专业人员一样完全理解研究项目，就像外科大夫无法让患者完全明白手术是怎么做的一样。因此，没有必要给受试者提供像研究报告这样专业的内容，知情同意需要提供的信息是要帮助受试者了解参加研究会对目前的健康状况有什么样有利的或是不利的影响。这样的信息对于受试者做出决定才是有帮助的，即合理的信息。 一般知情同意书的内容可能很多、很长，受试者很难读下去，所以研究者的告知过程是信息传达的关键。为了避免受试者被大量的信息弄得困惑不堪，影响对信息的理解，在告知过程中首先要使用通俗易懂的语言与受试者交流。如果受试者不使用汉语，要将其翻译成当地的语言，并请独立的第三方作为翻译将信息告知受试者，并将自己告知的内容书面总结后签字。其次，提供的信息要简单、清楚，对其决定有重要影响的信息要突出强调。由于研究类型不同，最重要的信息可能也不尽相同。研究者在进行知情同意时，由于时间或是招募的压力，会忽视受试者是否能够理解告知的信息，忘记知情同意过程中与受试者交流和讨论的主要目的。研究者态度在知情同意过程中也很重要，对受试者友好、善于沟通可以显著增加受试者参加研究的可能性[5]。在实际操作中，需要培训研究者如何与受试者沟通、讨论，以确保受试者对信息的充分理解。 “理解”是有效知情同意过程又一必需因素。受试者是否充分理解很大程度上取决于研究者如何告知以及告知的内容。研究者应避免使用专业术语，尽量使用受试者能够理解的语言进行告知。受试者要有足够的时间和机会考虑是否参加。研究者要鼓励受试者提出自己的疑问，还可以采取测试的方式检验受试者是否充分理解了信息。受试者也认为能够明白这些信息是一个满意知情同意过程的关键[5]。 因为“自愿”是一种精神状态，所以是有效知情同意要素中最难判断的。从法律角度讲，会从外部的征象或环境来识别是否“自愿”。但是，这种判断也存在问题，因为有些人在压力环境下做出的决定和在没有压力存在时做出的决定是一样的。例如，一个人因为研究风险大而拒绝参加研究，却可能是另一个具有利他主义精神的人参加研究的原因。因为选择过程本身是个人价值观和追求的体现，所以不能简单地判断参加一个风险较大的研究就不是自愿的行为。尽管难以判断，但是国际国内法规都提出了“自愿参加”的要求，禁止胁迫或是过度诱导。研究者应给予弱势群体特殊的保护，如儿童、囚犯、孕妇、精神疾病患者、贫穷或缺乏教育的人，因为弱势人群更易被胁迫或过度诱导。 知情同意书签字，不仅是伦理审查委员会(institutional review board，IRB)或监查人员最容易的检查方式，也会提醒受试者“这是一个严肃的决定”。知情同意是一个过程，知情同意书签字只是这个过程的结果。知情同意书签字在有些情况下是可以免除的：（1）研究的主要风险是受试者的隐私泄露可能导致的伤害，而知情同意书的签字是唯一的可识别信息，可以批准免签知情同意书，但是，在这种情况下，由受试者选择是否签字，研究者须尊重受试者的意愿。（2）研究不大于最小风险，且不涉及常规治疗必须获得知情同意的流程。即使IRB批准免签知情同意书，也可以要求研究者向受试者提供一份知情同意书。（3）有时考虑到文化因素，也可以免签知情同意书，例如，有些地方认为签字就代表丧失自己的权利，或是一种不信任的表现[1]1。 法规要求研究者必须给受试者一份知情同意书的复印件，这样受试者能够和自己的家人、朋友或是主治医生共同商量做出决定。 一些研究不具备获取知情同意的可行性，如果符合以下条件时可以免除知情同意[4]：（1）研究不大于最小风险；（2）免除知情同意不会给受试者的权利或福利造成不良影响；（3）如果不免除知情同意，则研究无法进行；（4）研究结束时将相关信息告知受试者。例如，一些心理或行为学研究，如果将所有信息都告知受试者可能就无法获得可信的数据，可以考虑免除知情同意。受试者在了解相关信息后，有权退出研究，研究者需将采集到的数据和信息全部删除。如果研究涉及对大规模的病例或是生物标本进行研究，虽然病例或是生物标本带有受试者可识别信息，但很难联系到受试者。如果经IRB审查认为研究不大于最小风险，研究者使用受试者信息绝不会对其造成不利影响，那么可以考虑免除知情同意。 临床上，如果在患者重新具备知情同意能力或是获得其法定代理人的知情同意之前患者不接受治疗会导致死亡或是严重损伤，则不需要获得知情同意。例如，联邦管理法规中21CRF50.23（a）规定，在危及生命的情况下，没有其他可以选择的已获批或得到普遍认可的治疗方法，使用研究性药物或器械相当于提供了同等或是更好的挽救患者生命的治疗。在研究者以及另外的、独立于研究外的医师共同判断符合上述情况后，可以不经过知情同意使用研究性药物或是器械抢救患者[6]。 考虑到处于危急患者本身情况的严重性，试验干预可能的伤害，研究者和IRB对于免除知情同意应非常谨慎。一般至少要满足两个条件：（1）该研究无法在非急救情况下完成；（2）必须纳入处于急救中的患者。一旦患者或其法定代理人能够进行知情同意时，要立即进行。应告知受试者可以随时退出研究，不会影响其正常的诊疗，也不会有任何惩罚。 参考文献 [1]EMANUEL E J,GRADY C,CROUCH R A,et al.The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics[M].New York:Oxford University Press，2008. [2]NEFF M J.Informed Consent:What is it? Who can give it? How do we improve it?[J].Respir Care，2008,53（10）:1337-1341. [3]MOSER D J,ARNDT S,KANZ J E,et al.Coercion and informed consent in research involving prisoners[J].Compr Psychiatry，2004,45（1）:1-9. [4]U.S.Department of Health & Human Services.Health and Human Service (HHS) Subjects Regulations.45 CFR 46.116[EB/OL].（2009）[2017-01-10].https://www./ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html#46.116. [5]HALLINAN Z P,FORREST A,UHLENBRAUCK G,et al.Barriers to Change in the Informed Consent Process:A Systematic Literature Review[J].IRB，2016,38（3）:1-10. [6]Food and Drug Administration.Human Research Protections.21 CFR 50[EB/OL].（1998）[2017-01-10].https://www.law./cfr/text/21/part-50. 原文标题“生物医学研究的知情同意过程及知情同意豁免”，载于《医学与哲学》2017年第38卷第3A期（总第568期），第27页-29页 |
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