晚期结直肠癌的PD-1治疗也要“站队”

本文由李医生原创

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我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。2011年结直肠癌的发病率和病死率分别为23.03/10万和11.11/10万。其中，城市远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数患者发现时已属于中晚期。近两年红得发紫的 PD-1 药物给晚期已经转移的结直肠癌患者带来希望，然而越来越多的证据显示不同患者对PD-1的敏感度不同。研究发现，肿瘤MSI状态是患者对PD-1敏感与耐药的关键因素，因此MSI检测是结直肠癌患者在用药前很有价值的检查。今年更新的结直肠癌指南指出MSI可指导晚期结直肠癌患者的治疗方案。

MSI-H患者站PD-1治疗队

2015ASCO年会上公布的一项Ⅱ期临床试验数据显示：MSI-H的mCRC对PD-1免疫治疗表现出高缓解率，而非MSI-H的mCRC对PD-1治疗没有表现出明显的缓解。

该试验分成三组： A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是10位MSI-H的其他癌症患者。keytruda使用剂量均是10mg/kg，两周用一次。

结果如下图所示：

A组中8位肿瘤缩小至少30%，4位肿瘤不进展，只有一位进展。B组中只有4位肿瘤不进展，其余的全部进展。C组中5位患者肿瘤缩小至少30%。

MSI-H患者PD-1联用CTLA-4疗效更好

今年6月份的ASCO的年会上，有研究表明PD-1和CTLA-4联合治疗的MSI-H患者临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1的疗效，即这部分患者在PD-1基础上加用CTLA-4可以获得更好的疗效。

试验共招募33例接受PD-1 3mg/kg q2 wk（N3）和26例PD-1 3mg/kg联合CTLA-4 1mg/kg q3 wk（N3 I1）的MSI-H表型患者，3例（N1 I1），10例（N1 I3）和10例（N3 I1）的非-MSI-H表型患者。结果如下表所示：

MSI-H组患者无论是PD-1单用还是联合 CTLA-4均有很好的表现，而非MSI-H表型患者中，中位PFS（95% CI）只有1.4个月（1.2-1.9；汇总N I）。

非MSI-H患者站PD-1 MEK抑制剂队

转移性结直肠癌患者中MSI-H型只占约5%，因此更多人会关注另外95%的非MSI-H型（MSS/MSI-L）患者。对此PD-L1亦有办法，在PD-L1基础上加用MEK抑制剂，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性。研究表明，PD-L1联合 MEK靶向药对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率。

常见治疗相关副作用包括腹泻（69.6%），乏力（52.2%），痤疮样皮炎（43.5%），皮疹（34.8%），斑丘疹（26.1%），皮肤瘙痒（26.1%）和恶心（26.1%）。

以上数据均表明PD-1免疫治疗对结直肠癌患者有很好的效果，但在用药前须先检测下肿瘤的MSI状态，根据检测结果进行药物的选择。我们期待更多的临床数据来给我们更多的信心，希望PD-1免疫疗法有更好的表现。

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