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今天以一个案例聊一下免疫耐药的问题。目前PD1/PDL1免疫药物在全肿瘤单药二线的有效率整体在20%左右，部分比较适合肿瘤治疗的（如MSI-H、高TMB、高PDL1表达）患者有效率会有提升，达到30%-50%。意味大比例的患者对PD/PDL1原发耐药或者继发耐药。这是两种不同的耐药模式。 （1）原发耐药的肿瘤，多是由于肿瘤抗原的暴露减少或隐蔽导致浸润的T细胞无法识别肿瘤。 （2）获得性耐药，肿瘤往往是通过内源性和外源性途径实现了免疫逃逸。内部机制包括有丝分裂原激活蛋白激酶和WNT通路信号的上调，外部机制包括①免疫抑制细胞(T调节细胞、肿瘤相关细胞巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞)的浸润增加；②T细胞表观遗传的转录稳定阻止T细胞的激活；③T细胞抑制信号如CTLA-4、淋巴细胞激活基因3 (LAG3)和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3 (TIM-3) 的上调。 理解原发耐药和获得性耐药对于我们改善免疫疗效是非常重要的。对于原发性耐药患者，我们可能更倾向于通过别的治疗方式放化靶向抗血管来释放肿瘤抗原，转“冷”为“热”，吸引激活免疫T细胞。而对于继发耐药，往往是免疫力度不够或免疫通路没封好。通过免疫的一些自身加成可能会实现逆转。如在PD1基础上加上CTLA4单抗会逆转继发耐药而非原发耐药。 下面的这个案例就是一例采用双免方案克服单免耐药的患者案例治疗历程，简短有启发意义。 案例展示 名词解释 MSI-H，中文高度微卫星不稳定，是指患者体内存在容易突变的微卫星灶。这类患者整体的基因突变频率高，肿瘤的异型性强，比较容易吸引免疫T细胞。因而被认为是较为适合PD1/PDL1免疫治疗的患者。  01 结直肠癌患者，肝转移病灶为主，初始化疗手术效果不佳，肝肺新发转移！ 患者39岁女性，入院诊断为MSI-H（MSH2和 MSH6蛋白缺乏）的具有肝转移的晚期结肠癌。患者进行了6周期FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）的化疗，在2016奶奶4月进行了肝脏转移病灶的切除。术后继续进行了6周期的FOLFOX方案。不幸的是，化疗期间复查CT（2016.12.18）的时候发现患者已经发生肝脏和肺的新发转移。化疗对该患者的疗效不佳。于是，医生立即将患者切下的肝脏肿块进行了基因检测，结果证实患者确实属于MSI-H状态，TMB为55MutsMb，同时存在一个BRCA1的突变。后续患者接受了一项FOLFIRI+金属蛋白酶-9抑制剂的临床研究，但是患者不良反应很大，而且复查显示肺部病灶有所进展，因此很快出组中止该治疗。 02 MSI-H型，尝试K药效果一般，且短期出现耐药！ 基于该患者属于MSI-H类型患者，基因突变负荷高，理论上对免疫疗效佳。医生综合考虑更换为免疫方案，在2018年6月，开始给予患者K药 200mg 每3周一次的治疗。在2次用药后，2018年10月10日，患者复查CT显示病情稳定，疗效评价SD。但是肺部病灶显示有轻微的增大，在2018年12月29日，肝脏病灶也开始出现增大，疾病整体进展。K药整体表现出有效的疗效并快速耐药！ 03 考虑继发耐药，双免克服，效果显著！ 治疗陷入了困境。因为患者目前没有其他类型的治疗方式可以进行。综合权衡下，医生考虑患者使用K药还是获得了一定的稳定持续了一段时间，而且目前患者的体质还是很好的。因此临床决定给患者进行PD1单抗O药+CTLA4单抗Y药的双免联合治疗，具体方案为O药 240mg，每3周一次+Y药 1mg/kg 每3周一次，共4周期，后采用O药 每2周一次进行维持治疗。在进行4次O+Y治疗后，2019.4.23患者复查CT显示肝脏主病灶和卵巢转移灶均有缩小，缩小比例为20%；在继续完成O药4周期单药治疗后，于2019年6月1日复查CT显示，病灶继续缩小30%，疗效评价PR！ A图C图E图：K药进展后肝脏和卵巢病灶；B图、D图、F图为O+Y治疗4周期后 O药单药继续4周期治疗后的肝脏和卵巢病灶变化 04 小 结 该患者的双免方案的制定，是有所考虑和依托的。医生认为该患者在使用K药时产生过一段时间的疗效，只是维持时间短。因而更倾向继发耐药的类型。加上MSI-H属于免疫治疗易感性，同时患者体力状态可。采用了继续免疫，但加成的双免模式进行。获得了一个逆转。 双免方案治疗MSI-H 对于MSI-H患者进行免疫治疗的研究由来已有，也已经获得了多项批准，其中最知名的就是 K药获批用于一线治疗失败的MSI-H的实体瘤。Keytruda基于5项临床研究中149例MSI-H/dMMR患者的治疗数据，包括90例结直肠癌患者和59例患有其他14种癌症之一的患者（计覆盖15种癌症）。治疗总体响应率ORR为39.6%，有响应的患者中78%的人疗效持续时间6个月以上。11人完全缓解、48人部分缓解，结直肠癌患者总体响应率ORR为36%，其他14种癌症总体响应率为46%。MSI-H用PCR方法检测、dMMR用免疫组化法检测，149例患者中有14例MSI-H患者是通过从415例临床研究的患者中通过回顾性分析肿瘤样本确定的（中心实验室开发的PCR方法）。开创了以标志物为治疗区分的泛癌种治疗理念，同时也验证了PD1在MSI-H型患者的有效性。 但是，39.6%的有效性仍然是不充分的。过半的患者依然存在耐药不敏感现象。因此PD1+CTLA4的双免联合疗法开始挑战这一特殊人群，诞生了著名的checkmate142研究。近期的研究数据显示，119例经治的MSI-H的肿瘤患者，其中76%接受过≥2线的治疗，这些患者采用O药 3 mg/kg+低剂量Y药 1 mg/kg ，每3周一次，共4周期，后继续采用O药 3 mg/kg Q2W 治疗直至进展。有效率见下，对于有不良反应的患者和无不良反应的患者，有效率都能升至57%、52%。较单药免疫的疗效提升一大截！12月的OS率分贝为93% vs. 75%。双免相较单免实现了MSI-H人群的有效率的绝对提升，是未来这部分人群的优选方案。 最后提醒一下，MSI-H是一种泛癌种特征，在子宫内膜癌、结直肠癌、消化道肿瘤都有一定的发生率，是患者朋友可以积极检测的。 招募啦！ 目前CTLA4单抗在国内尚未上市，很多患者朋友向往双免治疗，但无法实现。目前信达药业正在开展PD1+CTLA4的临床研究，招募MSI-H/dMMR的患者。具有该分子特征的患者可以积极扫码入群报名，免费治疗！更高疗效，助力更多患者。 IBI310联合信迪利单抗治疗经标准治疗失败的dMMR/MSI-H局部晚期或转移性结直肠癌的有效性与安全性的II期研究 结直肠癌 主要目的：根据RECIST v1.1评估IBI310联合信迪利单抗治疗经标准治疗失败的dMMR/MSI-H局部晚期或转移性结直肠癌的客观缓解率（ORR）； 次要目的：评估IBI310联合信迪利单抗治疗经标准治疗失败的dMMR/MSI-H局部晚期或转移性结直肠癌的无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、疾病缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR） |
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