逆转肿瘤微环境T细胞耗竭关键因素被发现！

免疫系统为我们防御外源侵害起到了关键性的作用，然而如果当T免疫细胞遇到长期的慢性炎症或者癌症的时候，情况便不再那么令人感到乐观，这个时候，T细胞变倾向于变得无功能和无反应。他们不再对抗原发生作用。

那么究竟是什么原因导致肿瘤浸润中的T细胞进入无能状态？

是否有什么因素可以逆转T细胞的功能？

科学家们发现肿瘤细胞可以采取多种机制抑制T细胞的功能，在肿瘤细胞的表面可以表达PD－L1等抑制性信号，抑制T细胞的活化，同时如我们以往介绍的文章，肿瘤细胞通过竞争营养因素，包括糖和氧气，从而抑制T细胞的功能，不仅如此，肿瘤细胞还通过分泌有害成分抑制T细胞功能。

科学家们，通过免疫检查点疗法，阻断抑制性信号，虽然取得了一些效果，然而仍有一部分肿瘤患者无法应答，显然，在肿瘤可以通过多种手段抑制T细胞的过程中，仅仅通过单一途径阻断肿瘤细胞抑制T细胞显得非常薄弱，那么是否可以寻找T细胞无能状态背后的机制？

究竟是如何调控T无能状态？

今天我们一同来学习最新一期Cell的文章：

通过使用单细胞测序等技术，来自MIT和Harvard的科学家解析了在肿瘤存在的情况下，T细胞活化和异常背后的转录机制。

他们发现存在一系列基因的表达与T细胞无能状态相关，同时鉴定出其中的主要驱动基因，为干扰T细胞无能状态促进T细胞活化提供了新的思路！

首先科学家们将肿瘤移植到小鼠体内，然后将肿瘤中的T细胞分选，使用两个常见的免疫抑制性受体，PD1和Tim3进行分类，PD1 Tim3双阳的细胞反应能力最弱，双阴性细胞具备反应能力。半反应的能力的细胞为PD1单阳性细胞。

科学家们，通过单细胞测序，比对这三类不同的细胞，寻找到一组在功能性和炎症浸润中无功能T细胞都具备的基因集。

科学家们发现两个基因在基因集中异常突出，一个是MT1基因，这个基因主要参与Zn代谢，另外一个是和他同源的MT2基因。当科学家在小鼠中敲除这两个基因的时候，他们惊讶的发现，不仅肿瘤细胞的增长变慢！

同时尽管T细胞还是可以分成上面的三类细胞，但是均具备活化的功能！

那么是什么因素在背后接到MT1基因的功能？

紧接着科学们对MT1敲除和未敲除的T细胞进行比较单细胞测序！

科学家们发现转录因子GATA3在其中扮演了重要的决定性作用。MT基因主要的功能是促进Zn离子，同时GATA3是锌指蛋白家族转录因子，在异常的T细胞内的细胞质内有大量的游离的Zn！

大名鼎鼎的Cong Le大神在毕业后，如今也加入了这个课题组，Cong Le博士将GATA3进行敲除后，将敲除的T细胞回输到小鼠内，可以显著抑制肿瘤的生长。

事实上，这个工作，不仅仅揭示了肿瘤免疫中关键的逆转因子，同时也为单细胞测序技术如何应用于转化医学研究提供了范例！