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·综述· 尼达尼布治疗特发性肺间质纤维化的研究进展*杨厚宇1,2 综述 梁宗安1 审校 (1.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610041 ；2.都江堰市医疗中心，四川 都江堰 611830) 【摘要】总结nintedanib(尼达尼布，商品名Ofev)胶囊治疗特发性肺间质纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF)的最新研究结果，为临床提供参考。共检索中国知网、万方、维普等中文数据库及PubMed、EMbase、Cochrane等外文数据库。筛选文献包括尼达尼布治疗IPF的随机对照试验(RCT)、相关文献、2016年最新的会议信息及报道资料。结果其中包括有3项RCT相关文献以及2016年最新的会议信息及报道资料。尼达尼布是继大家熟知的吡非尼酮之后，又一治疗IPF的新药[7]。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration FDA)及欧盟药品管理局(EMA)分别于2014年10月15日及2015年1月15日，批准尼达尼布正式在美国及欧盟上市用于治疗IPF[6]。给IPF的治疗带来希望，值得临床医师关注。 【关键词】尼达尼布；特发性肺间质纤维化；研究进展
特发性肺间质纤维化(IPF)是一类病因不明，以进行性呼吸困难和肺功能恶化为特征的疾病。目前，IPF除了肺移植[20-22]以外，尚没有确切有效的治疗方法[2-4]。在未进行肺移植情况下，其 3 年和 5 年死亡率分别是 50%和 80% 。但在目前国内供体稀缺及既往抗肺间质纤维化的药物疗效普遍令人失望的情况下[8-13]，我国临床的呼吸科医生，关注的是更有效的药物治疗，以便IPF患者从中获益[23-24]。以下着重总结近年来基于IPF新的发病机制研制的一种药物，尼达尼布[1]是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor TKI)，为治疗IPF新的研究结果。 1 IPF发病机制及尼达尼布的作用机制1.1 IPF发病机制[11-14] 迄今为止，IPF的确切发病机制尚不确切，主要学说[21]集中于三个方面：①炎症反应学说。②损伤修复学说。③IPF和与之相关的肺动脉高压。在众多可能的发病机制中，近期一项引起临床医生关注的关于泼尼松、硫唑嘌呤、乙酰半胱氨酸联合治疗IPF的临床试验中提示，单一的抗炎治疗对IPF病情的改善无显著影响，炎症反应在IPF发病机制中可能仅是诱发因素。另外，肺动脉高压是IPF最常见并发症，在晚期IPF患者中大部分都合并有肺动脉高压(PAH)，同时PAH的发病机制在很多方面与IPF相似，氧化应激在损伤肺泡上皮细胞的同时也会诱导内皮细胞的凋亡。受伤的内皮细胞会释放出包括TGF-β、PDGF在内的多种致纤维化因子，后者参与诱导肺血管壁的增生和纤维化，因而对PAH的治疗药物可能对IPF也有相似的改善效果[15]。 1.2 尼达尼布作用机制[3-5] 最受关注的损伤修复机制中，尼达尼布靶向作用于生长因子受体，同时也已经证明生长因子受体参与IPF的发生机制。最重要的是尼达尼布还可以抑制血小板源生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。从而尼达尼布可通过阻断参与IPF过程的信号转导通路发挥延缓疾病进展、减缓肺功能下降速率的作用。 2 尼达尼布分别在美国及欧盟被批准上市[9] 2011年发表的TOMORROW研究[25]是一项在IPF患者中开展的针对尼达尼布治疗IPF的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的II期剂量探索性试验。该研究的主要终点是用力肺活量(forced vital capacity FVC)的年下降率。次要终点是急性IPF恶化时间和通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ问卷)评估的与健康相关的生活质量变化。试验组将尼达尼布剂量分别设定为50mg 每天一次，50mg 每天两次,100mg 每天两次,150mg 每天两次。总的分析研究结果：①虽然各亚组使用尼达尼布的治疗剂量不同，但最终分别与安慰剂对比，各组间IPF患者的最终死亡率没有差别。②尼达尼布150mg bid的剂量能使FVC下降10%以上的患者明显减少。(P=0.004)。③使用任何尼达尼布治疗剂量的IPF患者，急性加重的次数均较低。第四，尼达尼布150mg bid的剂量能提高通过SGRQ问卷评估的与健康相关的生活质量变化。当然，该研究也报道，服用尼达尼布后会比安慰剂组更多的出现不良反应，尤其集中在消化系统。其中试验组出现腹泻为27%，恶心为14.5%，呕吐为7.7%。有12名受试者因腹泻而停止研究。有9名受试者出现肝酶上升至3倍以上，2名受试者因肝脏毒性停止研究，但并未出现肝衰竭。且上述不良反应均为轻中度，均可因为停药逐渐消失，且未出现严重不良反应。 2014年发表的INPULSIS-1和INPULSIS-2两项三期研究[16-17]。INPULSIS研究[26-27]是两项设计相同的、随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的III期试验。该研究的主要终点是FVC的年下降率。次要终点是SGRQ问卷总评分变化，急性IPF初次恶化时间以及胸片出现新的渗出和/或无气胸或胸腔积液的情况下高分辨CT(high resolutionCT,HRCT)出现新的肺实质异常。III期研究以上述II期试验为基础，着重评估了IPF患者使用尼达尼布150 mg 每天两次的疗效和安全性。该两项研究共有1066例患者，并以3:2随机的分为尼达尼布150mg 每天两次和安慰剂两组。两项研究的随访时间为52周。总的分析研究结果：①尼达尼布组在死亡率及IPF急性加重上的获益与对照组相比没有差异。②FVC下降10%以上的患者相对较少。③调整后的FVC年变化率，尼达尼布组为114.7ml,安慰组为239.9ml,两者相差125.2ml[34]。当然，尼达尼布组报告了更多出现的不良反应，尤其集中在消化系统。两个研究中，关于不良反应的报道，腹泻分别为61.5%和63.2%，恶心分别为22.7%和26.1%等，但严重的不良反应并未明显增加[37-38]。正是基于这一项二期TOMORROW研究和两项三期INPULSIS研究[33]，美国FDA，欧盟EMA分别于2014年10月15日及2015年1月15日，批准尼达尼布正式在美国及欧盟上市用于治疗IPF[29-31] 2014年日本研究者发表的关于50例IPF患者使用尼达尼布治疗后的随访观察中[28-32]也表明，尼达尼布具有良好的安全性，并患者可以从中获益的。最常见的不良反应仍为消化系统，主要的不良反应是腹泻。值得一提的是，日本研究者的研究，也为同在亚洲黄种人国家的我国提供了很好的参考价值，在亚洲黄种人人群中，尼达尼布也可同样获益且是安全的，不良反应可耐受的[35-36]。 最新的Respiratory Medicine杂志于2016年2月26日发表了关于TOMORROW和INPULSIS试验的汇总分析[30]。汇总分析的数据来自II期TOMORROW研究和两项III期INPULSIS研究。 根据1年的联合数据汇总分析：①与安慰剂组相比，尼达尼布组可以显著降低治疗医生报告的IPF急性加重的风险达47%。总体来说出现急性加重的患者数量更少。尼达尼布组出现至少一次急性加重的患者比例是4.6%，安慰剂组是8.7%。②与安慰剂组相比，接受尼达尼布治疗的患者全因死亡风险下降30%(P=0.0954)。治疗期间死亡率也下降了43%(P=0.0274)。另外，急性加重或其他呼吸系统原因导致死亡的风险也下降38%(P=0.0779)。③根据用力肺活量(FVC)的年下降率分析，也证实尼达尼布可以使疾病进展延缓约50%。尼达尼布组的FVC总体校正年下降率是-112.4 mL/年，安慰剂组是-223.3 mL/年(差值：110.9 mL/年)。④最常报告的不良反应是消化系统不良反应，主要是腹泻。总之，汇总分析中尼达尼布安全性和耐受性数据与单一的TOMORROW或INPULSIS单项试验的结果一致。三项设计类似的关键性研究的系统分析结果进一步确认尼达尼布在降低IPF死亡率和急性加重方面的获益。 3 2015年IPF治疗指南更新中尼达尼布首次被有条件推荐[10-12] 根据2015年ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺间质纤维化治疗指南更新，尼达尼布首次被条件推荐使用[19]。根据国际专家小组一致意见，2000年发表了首个关于IPF的治疗指南，随后指南于2011年更新。最近，2015年由美国胸科协会(ATS),欧洲呼吸病学会(ERS),日本呼吸病学会(JRS),拉丁美洲胸科协会(ALAT), 以严格的证据为基础，完成了对2011年IPF治疗指南的更新。指南分别就以下临床医生关注的问题，以严格的证据为基础，做出了回答。它们分别是：IPF患者是否应该接受抗凝治疗；IPF患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗；IPF患者是否应该接受泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗；IPF患者是否接受选择性内皮素受体拮抗剂安贝生坦治疗；IPF患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布治疗；IPF患者是否应该接受吡非尼酮治疗；IPF患者是否应该接受抑酸药物治疗；IPF患者是否接受磷酸二酯酶5抑制剂西地那非治疗；IPF患者是否应该接受内皮素受体A和B双重拮抗剂波生坦或马西替坦治疗；IPF患者是否应该接受N-乙酰半胱氨酸单药治疗；IPH患者应该接受双侧肺移植还是单侧肺移植；IPF合并PH，是否应该治疗PH。 根据新的和修改的指南推荐，尼达尼布作为一种多个靶点的酪氨酸激酶抑制剂，首次被指南条件推荐使用。而这在2011年指南中是未提及的。同时，被有条件推荐的还有吡非尼酮和抑酸治疗[18]。 4 尼达尼布治疗IPF的最新研究进展 4.1 尼达尼布对IPF的疗效、安全性和耐受性受到2016年美国胸科协会(ATS)报告认同 2016年5月，美国胸科协会年会(ATS 2016)上报告的新数据进一步补充了尼达尼布治疗IPF的疗效、安全性及耐受性。在ATS 2016上勃林格殷格翰总共报告了12项与 IPF 相关的研究摘要，证实尼达尼布的疗效、安全性及耐受性是可靠的。另外，公布的在该药上市1年后的监测中，共收集到了6700多位接受尼达尼布治疗的美国患者的1年期不良事件数据，其分析结果与关键性临床试验的数据一致。并没有观察到新的安全性问题或非预期安全性问题的信号。 4.2 首项评估尼达尼布对IPF患者生物标记物影响的研究已经启动 在实际的临床工作中，临床呼吸科医生面临的最大挑战是由于每位具体的IPF患者的个体差异及IPF疾病本身进程的不可预知性，临床上缺乏提示患者疾病进程及患者对治疗反应好坏的生物标记物。更令临床呼吸科医生困惑的是，如何能在每位具体的患者中，能够早期发现预测IPF病程的生物标记物以及每位具体患者到底应该在什么时候开始治疗等。因此，德国勃林格殷格翰于2016年7月1日宣布的新研究INMARK也引起了关注。同时该研究已经入组了第一名患者。INMARK这项新研究的主要目的是研究尼达尼布在IPF患者中对特定的血液生物标记物的影响，同时也评估这些血液生物标记物的时间变化是否可以更早的预测IPF的临床病程。具体而言，新研究INMARK主要监测的是细胞外基质(ECM)转化的生物标记物。其中， ECM 是围绕着细胞的由蛋白质和碳水化合物构成的网架结构，是所有活性组织的一部分。ECM 为细胞提供结构支撑，并且支持组织的分化、增长和发育。同时，ECM转化也是健康组织维护的一部分。然而不受控制或过度的转化是IPF患者肺部出现结构性变化的关键驱动因素，导致进行性瘢痕形成和肺功能丧失，评估ECM转化可成为IPF疾病活动和进展的生物标记物。其后续结果值得关注。 5 小结与展望 IPF是肺部随时间推移出现的瘢痕性的一种疾病，实质为上皮细胞损伤和成纤维细胞活化所致的炎症反应等多因素共同作用的结果。其发病机制迄今为止不详。它可导致不可逆的肺功能丧失。病程可能出现暂时的稳定期，但病情仍呈持续性进展且不可逆。因此，IPF患者会出现呼吸困难、咳嗽及难以参加日常活动等症状。IPF是一种复杂的多因素所致的疾病，也是目前医学难题之一[41]，我国也长期缺乏原始性的创新结果。目前，IPF的治疗措施有限，包括吸氧、肺康复及肺移植。尼达尼布，一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，150mg 每日2次，可降低FVC年下降率，减少研究者报告的急性加重及维持用圣乔治呼吸问卷(SGRQ问卷)评估的与健康相关的生活质量。同时它的安全性和耐受性数据结果也显示较好。最常报告的不良反应是消化系统不良反应，主要是腹泻[39-40]。 临床试验虽然纳入患者总数多，我国有200例患者参加研究，但RCT总的数量仍较少，且所有RCT均为国外研究，分析结果是否符合我国患者特点尚有待商讨。因此，尼达尼布在我国的IPF患者中具体疗效，尚待我国进一步临床试验中得以验证，以提供更多具有说服力的数据。 【参考文献】 [1]蔡颖.尼达尼布在呼吸系统疾病治疗中的临床评价[J].世界临床药物，2013,34(10):631-633. 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Department of Respiratory, Dujiangyan People’ s Hospital, Dujiangyan 611830,Sichuan,China) 【Abstract】The goal is to summarize the new achievements on treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) with Nintedanib and to offer reference for clinical therapy. After searching in CNKI, Wanfang Database, CQVIP and other Chinese database, PubMed, EMbase, Cochrane and other foreign databases. 3 items of RCT and other conference reports material in 2016 have been found. Nintedanib is the new drug and treatment of IPF, following the well-known pirfenidone. According to them, Nintedanib has been approved to treat IPF by FDA on Oct. 15, 2014 and EMA on Jan. 15, 2015. This offers hope to the treatment of IPF and should be concerned by doctors. 【Keywords】Nintedanib; Idiopathic pulmonary fibrosis; Research Progress 基金项目：国家自然科学基金(31450007) 通讯作者：梁宗安，教授，本刊常务编委，E-mail:liang zongan@163.com 【中图分类号】R563.9 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.04.030 (收稿日期：2016-08-09; 修回日期：2017-01-19;编辑：王小菊) |
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