二甲双胍与吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病疗效的Meta分析*

·论著·

二甲双胍与吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病疗效的Meta分析*

李月1 李锐2 何平1 田文广3 袁喆4

(重庆医科大学附属永川医院，1.消化内科；2.肿瘤内科;3.感染科， 重庆 402160；4.重庆医科大学第一附属医院感染科， 重庆 400016)

【摘要】目的 比较二甲双胍与吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的临床疗效。方法 检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普及中国生物医学文献数据库(CBM)2016年2月前发表的有关二甲双胍与吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的随机对照试验(RCT)。两名研究者独立、严格按照纳入排除标准进行文献筛选。根据Cochrane协助网RCT评价手册进行文献质量评价。结果 最终纳入6篇RCT，共372名患者。Meta分析结果显示：在改善丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)等指标上，二者无统计学差异，加权均数差(WMD)值分别-0.05U/L(95% CI:-0.40，0.31，P=0.97)、0.29(95% CI:-2.46，3.04，P=0.84)、-0.04(95% CI:-0.22，0.14，P=0.68)、0.28(95% CI:-0.23，0.80，P=0.28)、-0.04(95% CI:-0.42～0.34，P=0.84)；二者临床总有效率(RR=1.74，95% CI: 1.83～3.64，P=0.14) 无统计学差异；但二甲双胍可显著降低患者体重指数(BMI)，加权均数差(WMD)值为3.08(95% CI:0.94，5.21，P=0.005)。结论 本研究发现二甲双胍与吡格列酮在改善非酒精性脂肪性肝病患者的ALT、AST、TC、TG、HOMA-IR及临床总有效率方面，二者疗效相似；但在降低BMI方面，二甲双胍优于吡格列酮。故非酒精性脂肪性肝病伴肥胖者，更推荐使用二甲双胍。

【关键词】脂肪肝; 二甲双胍; 吡格列酮; Meta分析

非酒精性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是一种无过量饮酒史，并除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病及其他明确的损肝因素，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]，并最终可进展为肝癌。随着肥胖的全球化流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 发病率呈逐年上升趋势，已成为慢性肝病越来越重要的病因，严重危害公众健康[2]。

目前，胰岛素增敏剂吡格列酮和二甲双胍等已被广泛用于NAFLD的治疗。多项研究表明[3-5]，二甲双胍和吡格列酮均可改善NAFLD患者肝功能、血脂水平、体质指数(BMI)及稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等。但是这两种药物在治疗NAFLD上的最佳选择一直未有定论。

本研究对2016年2月前发表的符合纳入标准的关于二甲双胍、吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的高质量文献进行Meta分析，比较二甲双胍、吡格列酮治疗NAFLD的疗效，期望能为临床医师提供最佳循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 中文检索词：二甲双胍，吡格列酮，非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，治疗，临床实验；英文检索词：NAFLD、NASH、non-alcoholic fatty liver disease、fatty liver、steatohepatitis、metformin、Pioglitazone。用以上检索词作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围运算符等制订检索式。检索PubMed、EMbase、Cochrane Library 、中国知网、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库(CBM) 。检索时间从建库至2016年2月。作者通过手工检索其他资源及浏览相关研究的参考文献，纳入所缺失的文献，有疑问或数据缺失处联系通信作者。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的有关二甲双胍与吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的随机对照试验(RCT)。文种限定中文和英文。

1.2.2 研究对象 所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]中关于NAFLD 的诊断标准，无论儿童及成人均纳入。

1.2.3 干预措施 实验组采用二甲双胍治疗，对照组采用吡格列酮治疗。

1.2.4 结局指标 丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、体质指数(BMI)、稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)及临床总有效率。

1.2.5 排除标准 ①可疑的或已经证实为各种类型病毒性肝炎、自身免疫性、药物性肝病或肝损害、肝豆状变性、肝硬化、肝癌及其他肝脏基础疾病。②饮酒量：男性大于140g/周，女性大于70g/周。③合并其他系统不稳定的疾病。④只研究二甲双胍与吡格列酮联合治疗与安慰剂对照的RCT排除。⑤综述、文摘、病例报告、经验总结类文献。⑥动物或细胞等基础研究。⑦数据经重复报道的文献。⑧未公开发表的研究。⑨无法获得全文的文献。

1.3 纳入文献筛选及数据提取 由两名研究者独立按照文献纳入、排除标准对文献进行筛选，对入选文献进行阅读，提取相关的研究数据，对存在分歧的地方进行讨论并由第三名研究员判定。①基本信息：文献作者，发表时间，样本量大小。②研究信息：对照组和实验组人数，二甲双胍剂量，服药频次，用药时间。③结局指标：ALT、AST、TG、TC、BMI、HOMA-IR及临床总有效率。由研究者3对文献纳入、统计学方法的选取及分析进行核实及校对。

1.4 质量评价 根据Cochrane协助网RCT评价手册按照①随机分配方法。②分配隐藏。③对研究对象及研究人员是否采用盲法。 ④结果评估是否采用盲法。⑤结局数据的完整性。⑥选择性报告结局。⑦其他偏倚。针对每项研究，按以上7个方面做出低风险、不清楚、高风险的评价。

1.5 统计学分析 采用Review manager 5.2软件进行统计学分析，实验组与对照组数据以±s表示。通过加权均数差(WMD)进行结局变量比较。异质性分析采用I2来表示，当I2<>2>50%，存在异质性，需采用随机效应模型分析，以P<>

2 结果

2.1 检索结果 通过计算机检索到126篇文章，通过剔重，剩余91篇，通过阅读题目及摘要有9篇文章入选，进一步阅读，最终6篇[7-12]文章入选。6篇文献中，英文论文2篇[11-12]，中文论文4篇[7-10]。文献发表时间为2008～2015年,包括的NAFLD患者人数为372例,其中实验组、对照组各186人。入研究基本特征见表1。质量评价见图1、图2。

2.2 Meta分析

2.2.1 ALT 5个研究[8-12]比较了ALT值，异质性检验结果为P=0.0004，I2=80%，表明存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，其WMD值分别为-0.05U/L(95% CI:-0.40，0.31，P=0.97)。结果表明两组差异无统计学差异，见图3。

2.2.2 AST 4个研究[8、10-12]比较AST值, 异质性检验结果为P=0.14，I2=46%，考虑不存在异质性，故采用固定效应模型分析，WMD值分别为0.29(95% CI:-2.46，3.04，P=0.84)，结果表明两组差异无统计学差异，见图4。

2.2.3 TC 4个研究[8-11]比较了TC值(已将其单位统一为mmol/L，换算公式：100mg/dl=2.6mmol/L)，异质性检验结果为P=0.32，I2=14%，故采用固定效应模型分析，WMD值分别为-0.04(95% CI:-0.22， 0.14，P=0.68)，结果表明两组差异无统计学差异，即二者在改善TC方面效果相当，见图5。

2.2.4 TG 5个研究[8-12]比较了TG值(已将其单位统一为mmol/L，换算公式：88.5mg/dl=1mmol/L)，异质性检验结果为P<>2=93%，故采用随机效应模型分析，WMD值分别为0.28(95% CI:-0.23， 0.80，P=0.28)，结果显示两组差异无统计学意义，见图6。

表1 纳入文献基本特征表

Table 1 The basic features of the selected articles

研究者发表时间样本量治疗组(n=186)对照组(n=186)治疗时间陈丹丹201560二甲双胍1g/d(n=30)吡格列酮15mg/d(n=30)3月梁舟201460二甲双胍1.5g/d(n=30)+生活方式干预吡格列酮4mg/d(n=30)+生活方式干预6月杨璐201360二甲双胍1g/d(n=30)+生活方式干预吡格列酮30mg/d(n=30)+生活方式干预12周李桂平200868二甲双胍1.5g/d(n=34)+生活方式干吡格列酮4mg/d(n=34)+生活方式干预6月MohsenRazavizade201380二甲双胍1g/d(n=40)吡格列酮30mg/d(n=40)4月

图1 纳入文献的偏倚风险

Figure 1 Bias risk of selected articles

2.2.5 BMI 4个研究[8-10、12]比较了BMI值，异质性检验结果为P<>2=90%，故采用随机效应模型分析，WMD值分别为3.08(95% CI:0.94，5.21，P=0.005)，结果显示两组差异有统计学意义，表明二甲双胍可明显降低患者BMI值，见图7。

2.2.6 HOMA-IR 5个研究[8-12]比较了HOM-IR值，异质性检验结果为P<>2=83%，故采用随机效应模型分析，WMD值分别为-0.04(95% CI:-0.42～0.34，P=0.84)，结果显示两组差异无统计学意义，即在改善胰岛素抵抗方面二者相关相当，见图8。

图2 纳入文献的偏倚风险总结

Figure 2 Bias risk of selected articles

2.2.7 临床总有效率 临床总有效率包括有效和显效。有效是指症状体征消失，生化指标明显改善；显效是指症状体征好转，生化指标得到一定改善。3个研究[7-8，10]报告了总有效率值，异质性检验结果为P=0.40，I2=0%，无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析，结果显示两组差异无统计学意义(RR=1.74，95% CI: 1.83～3.64，P=0.14)，表明二甲双胍与吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的临床总有效率相似，见图9。

2.2.8 不良反应 1个研究[9]提及二甲双胍组在服用药物过程中发生恶心、金属味、大便次数增多等药物不良反应而退出研究；所纳入的6篇研究虽然未提及吡格列酮的不良反应，但其安全性仍值得进一步考究。

3 讨论

随着肥胖的全球化流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 已成为慢性肝病越来越重要的病因，严重危害公众健康[13]。全球流行病学调查显示，不同种族、不同年龄组男女均可发病，成人NAFLD 患病率为20% ～30%[14]。研究表明，NAFLD已成为欧美人群体检发现肝酶异常的主要原因[15-16]。国内一项研究表明，国人NAFLD患病率较10年前增加了1倍[17]。我国富裕地区，NAFLD的检出率约为10%～30%，在肥胖人群中NAFLD发病率高达63%～85%[18-19]。NAFLD的发病机制复杂，目前公认的“二次打击”学说[20]认为IR是始动环节，与胰岛素抵抗密切相关，同时氧化应激、脂质过氧化、炎症损害等因素也参与发病。因此改善IR可成为治疗NAFLD的新靶点，改善胰岛素抵抗、平衡血脂代谢对NAFLD的防治尤为重要。胰岛素增敏药物二甲双胍、吡格列酮等被广泛用于NAFLD的治疗。二甲双胍属于双胍类口服药物，主要通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，抑制脂肪组织的脂解，增加葡萄糖在外周组织摄取，调节脂肪因子水平，改善细胞氧化应激，提高外周组织胰岛素敏感性从而改善NAFLD[21-22]。吡格列酮是一类过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)-激动剂，能够调节脂肪脂联素(ADP)的水平，促进脂肪酸的摄取，降低血清脂肪酸，提高肝脏、肌肉、脂肪组织的胰岛素敏感性从而治疗NAFLD[23-24]。

图3 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后ALT比较的森林图

Figure 3 Forest map of ALT of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

图4 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后AST比较的森林图

Figure 4 Forest map of AST of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

图5 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后TC比较的森林图

Figure 5 Forest map of TC of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver diseas

图6 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后TG比较的森林图

Figure 7 Forest map of TG of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

图7 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后BMI比较的森林图

Figure 7 Forest map of BMI of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

图8 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后HOMA-IR比较的森林图

Figure 8 Forest map of HOMA-IR of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

图9 二甲双胍与吡格列酮治疗NAFLD后临床总有效率风险比的森林

Figure 9 Clinical total effective risk ratio metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

本研究通过荟萃分析发现，二甲双胍与吡格列酮在改善肝功能(包括ALT和AST)、血脂(包括TC和TG)及HOMA-IR方面效果相当，故在临床上治疗非酒精性脂肪性肝病时，二药均可供选择。本研究还发现在降低患者体质指数方面，二甲双胍明显优于吡格列酮。因此，在非酒精性脂肪性肝病合并肥胖患者，我们建议使用二甲双胍。由于本研究只纳入中英文文献，其他语种文献未涉及；纳入文献虽然全部是随机对照试验，均未提及分配隐藏及盲法；比较二甲双胍与吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的原始文献多为阴性结果，可能存在发表偏移。

4 结论

本文资料显示，二甲双胍和吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病患者的临床总有效率、肝功能、血脂及稳态胰岛素评价指数改善情况疗效相似，但二甲双胍可以降低体质指数，更适合推荐给体型肥胖患者。但上述结论有待更多、更大型的多中心研究试验来进一步验证。

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Meta-analysis of metformin versus pioglitazone in treatment of nonalcoholic fatty liver disease

LI Yue1,LI Rui2,TIAN Wenguang3，YUAN Zhe4

(1 Department of Gastroenterology, Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China;2 Department of Oncology, Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China;3 Department of Infectious Diseases, Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 402160, China;4 Department of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical university, Chongqing 400016, China)

【Abstract】Objective To compare the clinical efficacy and safety of metformin versus pioglitazone treatment for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).Methods Retrieved from PubMed，EMbase，Cochrane Library，CNKI，WANFANG，VIP，and CBM about metformin versus Pioglitazone in the treatment of NAFLD were collected. The time limit was from the estalishing of these database to February 2016. After data extraction and quality evaluation，Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 statistics software.Results A total of 6 studies were included，involving 372 patients. Meta-analysis data showed that:there were no significant differences between metformin and Pioglitazone groups in terms of Alanine transaminase(ALT),aspartate aminotransferase(AST), Total cholesterol(TC), serum triglyceride (TG)，Homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR),the weighted mean difference(WMDs) were -0.05U/L(95% CI:-0.40，0.31，P=0.97)、0.29(95% CI:-2.46，3.04，P=0.84)、-0.04(95% CI:-0.22，0.14，P=0.68)、0.28(95% CI:-0.23，0.80，P=0.28)、-0.04(95% CI:-0.42～0.34，P=0.84)；There were no significant differences in total effective rate(RR=1.74，95% CI: 1.83～3.64，P=0.14). However, metformin can significantly reduced body mass index (BMI), the weighted mean difference (WMD) is 3.08 (95% CI: 0.94,5.21, P=0.005).Conclusion In the aspects of improving alanine transaminase, aspartate aminotransferase, total cholesterol, serum triglyceride, Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and total effective rate were similar between metformin and pioglitazone groups.However, metformin can decrease the body mass index (BMI).Due to the limited quanlity and quanlity of the included studies, the above conclusion still needs to be futher verified by performing more high quality study. Therefore, for alcoholic liver disease with obesity, we prefer metformin.

【Key words】Fatty liver; Metformin; Pioglitazone; Meta-analysis

基金项目：重庆永川区科委课题(YCSTC,2011BE5015)

通讯作者：何平，E-mail：[e-mail]

【中图分类号】R 575.5

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.01.021

(收稿日期：2016-09-30； 编辑： 陈舟贵)