【原】非酒精性脂肪性肝病与抑郁症的关系

杨旭瑶, 余荻, 赵锦涵, 钏莉雪, 常江

昆明医科大学第二附属医院

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、肝硬化和肝癌［1］。近年来，随着人们生活水平的升高，NAFLD的发病率也不断升高。一项2016年的研究［2］显示，全球NAFLD的患病率为25.24%，中东和南美洲的NAFLD患病率最高，非洲最低，中国在内的许多亚洲国家患病率达25%以上。因此，针对这种趋势，对NAFLD的早期识别及干预显得尤为重要。

抑郁症是一种危及生命的精神疾病，发病率为5%，终身发病率为15%~20%，严重影响着人们的生活质量［3］。世界卫生组织预测，到2030年抑郁症会导致更多的人死亡［4］。另一方面，抑郁症是一种慢性心理应激的表现，长期的抑郁状态可导致机体内分泌代谢紊乱及肝脏慢性炎症反应，从而促进NAFLD的发生及发展。

鉴于NAFLD与抑郁症都与代谢密切相关，然而NAFLD与抑郁症是否相关则引起了越来越多学者的关注及研究。Youssef等［5］发现，在NAFLD患者中，抑郁症与重度肝细胞气球样变相关。与健康人相比，NAFLD合并抑郁症患者血清ALT水平明显增高［6］。此外，美国的一项研究［7］表明，NAFLD患者抑郁的发病率明显高于非NAFLD患者（9.8% vs 6.2%），抑郁症患者NAFLD发病率是非抑郁症患者的1.6~2.2倍。这些研究结果都说明了NAFLD与抑郁症的紧密相关性。因此，本文收集了PubMed、中国知网等数据库收录的关于NAFLD与抑郁症的资料，将从NAFLD与抑郁症的关系、共同病理生理机制及治疗方面作一综述。

1  NAFLD与抑郁症的关系

NAFLD是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪变、NASH、肝纤维化和肝硬化。近年来，许多研究已表明，NAFLD与抑郁症存在明显的相关性，且NAFLD患者抑郁发病率增高。其中一项基于112 797名韩国人的研究［8］表明，NAFLD的发病及严重程度与抑郁症明显相关，且这种相关性在进行包括年龄、性别及胰岛素抵抗（IR）等变量调整后更加显著。另一项纳入878例慢性肝病患者的研究［9］结果显示，NAFLD患者抑郁的发病率明显高于慢性乙型肝炎患者和其他慢性肝病患者。Tomeno等［10］发现，有重度抑郁症的NAFLD患者肝脂肪变更重，NAFLD活动评分及转氨酶、GGT、铁蛋白水平更高。随着疾病的进展，NAFLD可转变为NASH。与对照组进行性别、年龄、体质量及腰臀比匹配后，NASH患者重度抑郁症的发生率较高且重度抑郁症与严重的肝组织学特征相关［11］。再者，进展为肝硬化的患者也存在明显的情绪障碍，即Child-Pugh C级的肝硬化患者抑郁发病率明显高于A级与B级［12］。与非抑郁症患者相比，合并抑郁症的肝硬化患者生活质量也明显偏低［13］。

2  NAFLD与抑郁症的共同病理生理机制

2.1  炎症介质

目前，抑郁症主要是靠精神科医生通过抑郁评分量表，比如PHQ-9、汉密尔顿抑郁量表等来诊断和评估，评分越高表明抑郁程度越重。一项对大肠癌患者的研究［14］发现，大肠癌患者IL-6、IL-8、TNFɑ水平与医院焦虑和抑郁量表评分呈正相关。其中高水平的TNFɑ能上调5-羟色胺转运体在人体中的表达，增加这种单胺类递质的再摄取，减少5-羟色胺能神经的传递，从而导致抑郁的发生。抑郁是对应激的心理反应，慢性心理应激会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）［15］，促进肾上腺皮质激素特别是糖皮质激素的合成与分泌，导致肝细胞内脂肪积聚及血糖浓度增加。血糖的升高会诱发IR，而IR的持续存在又会导致肝脏脂代谢紊乱而引发全身低度炎症反应，使血浆中炎症介质如IL-6、TNFɑ等增加［16］。然而，在NAFLD背景下，TNFɑ、IL-6等炎症介质可刺激Kupffer细胞及肝星状细胞导致肝脏炎症反应和纤维化改变。这说明炎症介质的存在是促进NAFLD向NASH及肝纤维化发展的原因之一［17］。

2.2  胰岛素抵抗（IR）

NAFLD是代谢综合征的肝脏表现。“二重打击学说”中“IR”为NAFLD的发病提供了理论依据，即IR的出现会引起肝细胞内脂质过量沉积，最终导致肝细胞的脂肪变。一项基于老年墨西哥裔美国人的人口学研究［18］表示，抑郁症与IR的相关性在对人口学及临床变量进行调控后仍然存在。IR导致的GSK-3过度激活与老年重度抑郁症独立相关，这与Lee等［19］的研究结果一致。Webb等［20］的研究也表明，与没有抑郁症的女性相比，有抑郁症的女性，其IR水平增高，可达28.7%。由此可推测，IR可能是将抑郁与NAFLD联系起来的中间环节。

2.3  肠道微生物

肠道微生物近年来是NAFLD发病机制研究中的一大焦点。肠-肝轴的提出，让肠道微生物与NAFLD的发生发展紧密联系在一起。将NAFLD患者肠道微生物移植到无菌动物模型的实验［21］表明，脂肪肝的发展是由肠道细菌决定的。与健康人相比，NAFLD患者肠道微生物存在拟杆菌属的减少，NASH患者有肠杆菌属、嗜酸杆菌属的减少，肝硬化患者有明串珠菌科、乳杆菌科、肠杆菌科的增加，疣微菌科、毛螺菌科的减少［22-25］。然而，国外的研究也表明抑郁的出现和肠道细菌密不可分，脑-肠轴可能是二者的相关机制。Valles-Colomer等［26］一项针对1000多人的粪便进行DNA测序分析的研究结果发现抑郁症患者肠道中粪球菌及杆菌属类细菌减少，并且抑郁症患者生活质量与肠道微生物合成3,4-二羟基苯乙酸的能力呈正相关。Kelly等［27］进行的一项小鼠实验也表明将抑郁症患者的粪菌移植到肠道菌群耗竭的小鼠中，可诱发小鼠抑郁样行为的出现。这说明肠道微生物在抑郁发病中扮演着重要的角色。肠道微生物的改变可能是NAFLD与抑郁相关性发病机制的另一大亮点。

鉴于上文所述，NAFLD与抑郁症的共同病理生理机制关系见图1。

3  NAFLD与抑郁症的治疗

NAFLD与抑郁症存在明显相关性［28］，因此，针对发病机制的治疗或许是阻止NAFLD 合并抑郁发生发展的切入点。一项随机临床试验［29］结果表明，在进行短期的动态心理治疗后，抑郁症患者血清炎症介质IL-6、TNFɑ等水平明显下降。制订个体化的心理治疗方案可以改善抑郁症患者的症状及生活质量［30］。这说明心理治疗或许是抑郁症合并NAFLD治疗方案中一个不可忽视的环节。此外，Shen等［31］的动物实验结果显示，姜黄素具有抗抑郁样行为，而且还能逆转慢性应激导致的IR和代谢异常。同样，在NAFLD的治疗研究中也发现姜黄素具有调脂、抗炎、抗氧化、降低IR、抑制肝星状细胞激活的作用［32］。因此，姜黄素将来有望成为NAFLD合并抑郁症治疗的潜在药物。再者，由于肠道菌群紊乱不仅是NAFLD发病的可能原因，也是参与抑郁症发生的可能原因之一。调节肠道菌群或许可以是二者治疗选择的靶点。一项动物研究［33］显示，与高脂饮食喂养的对照组小鼠相比，实验组小鼠在高脂饮食喂养的基础上行粪菌移植治疗后，肝细胞脂质的积聚及炎性因子水平有明显的下降。利用含有乳酸杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌的混合益生菌对NASH患者治疗12周后，其ALT水平、身体质量指数和胆固醇水平明显降低［34］。同样，有研究［35］也表明，益生菌的补充对抑郁症有积极影响。丁酸梭菌的治疗可明显改善小鼠慢性应激所诱导的抑郁样行为［36］。接受乳杆菌299v治疗8周后的抑郁症患者认知功能有显著改善［37］。由此说明，肠道菌群的调节可能在NAFLD合并抑郁症治疗中发挥着重要的作用。

4  小结与展望

综上所述，多项研究均表明NAFLD与抑郁症关系密不可分。但是目前关于NAFLD与抑郁症的研究几乎均属于横断面研究，以后还需要前瞻性研究来说明二者之间的因果关系。而且，目前关于NAFLD与抑郁症的共同发病机制仍不明确，治疗方案更是有待进一步探索。本文仅就二者病理生理机制及治疗方面的共同之处做了阐述，但是能否明确作为二者共同的发病机理及治疗选择未来仍需要大量的实验性研究去论证。 

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