? 经肝动脉栓塞化疗联合门静脉化疗对预防肝细胞癌切除术后复发的研究*陈安 杨振宇 杜锡林 杨涛 谭凯 贺小军 雷世雄 (唐都医院 普通外科,陕西 西安 710038) 【摘要】 目的 观察经肝动脉栓塞化疗(TACE)联合门静脉化疗(PVC)预防肝细胞癌根治术后复发的疗效。方法 回顾性分析2009年6月～2013年7月期间60例肝细胞癌(HCC)首次行根治性切除术后复发再次实施相应治疗的患者资料。根据术后治疗情况分为两组进行对比分析。联合门静脉化疗组22例(A组)，为手术切除后辅以PVC+TACE治疗：术后辅以单纯肝动脉化疗组38例(B组)。结果 联合门静脉化疗组与单纯TACE化疗组术后1年、2年复发率分别为27.3%与31.6% (P>0.05)和54.5%与73.7% (P<><0.05)><> 【关键词】 肝细胞癌；肝动脉化疗栓塞术；门静脉化疗；预后 肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是临床上最常见的肝原发性恶性肿瘤之一，其发病隐匿，大部分患者确诊时已达巴塞罗那(BCLC)中晚期,多伴有微血管或大血管侵犯，中位生存期极低[1-3]。对于肝癌的治疗还是强调以手术为主的多模式综合治疗为主。Fan.J[4,5]等研究指出，根治性切除术后5年内复发率高达60%～90%，严重影响了肝细胞癌的总体疗效，其中有研究指出[5-6]，血管侵犯是术后1年内复发的最强影响因素，因此，对于原发性肝细胞癌根治性切除术后，尤其对于中晚期伴有血管侵犯的患者，预防复发成为了改善预后，延长生存期的关键。对于影像学提示伴有门静脉主干或分支癌栓患者，在肿瘤切除术后，常规经闭锁脐静脉行门静化疗泵植入，后期配合规律肝动脉化疗栓塞(TACE)，预防复发。本文回顾性分析我科60例首次行根治性切除术后复发再次实施相应治疗的患者资料，以期为临床提供参考。 1 资料与方法1.1 一般资料 回顾性分析我科2009年6月～2013年7月期间所有行肝细胞癌根治性切除术患者，筛选出符合条件且临床资料完整的中晚期患者60例，男性45(75%)例,女性15(25%)例，年龄26～75岁，平均年龄(52.5±11.6)岁，大部分患者均有不同程度肝硬化，所有入选患者术后经病理证实为肝细胞肝癌，均未口服索拉菲尼治疗，且术后1月常规行肝动脉DSA，证实实质期未发现明显瘤染色，静脉期门静脉显影良好，呈向肝血流，见表1。 表1 60例中晚期肝细胞癌患者一般资料对比[n(×10-2)] Table 1 Generally data of 60 intermediate and advanced patients with HCC  项目A组(n=22)B组(n=38)P年龄(岁)55.40±10.3750.84±12.020.265性别0.125 男性18(81.8)27(71.1) 女性4(18.2)11(28.9)肝硬化0.46 有18(81.8)29(76.3) 无4(18.2)9(23.7)AFP(ng/ml) <2011(50)14(36.8)0.208 20～4005(22.7)8(21.1)0.002="">4006(27.3)16(42.1)0.003HBs-Ag(+)19(86.4)33(86.8)0.909病毒载量(E+05)9.83±26.5011.83±33.960.67肝功能分级0.9 A19(86.4)33(86.8) B3(13.6)5(13.2)ECOG评分0.327 020(90.9)32(84.2) 12(9.1)6(15.8)组织学分级0.184 Ⅰ～Ⅱ16(72.7)15(39.5) Ⅲ～Ⅳ6(27.3)13(34.2)手术时间(min)203.14±35.5175.66±24.470.013出血量(ml)847.27±346.72682.24±445.780.167 1.2 方法 根据肝细胞癌根治性切除术中是否放置门静脉化疗泵将患者分为A组和B组。根据资料回顾，术中放置门静脉化疗泵组(A组)共22(36.7%)例，未放置门静脉化疗泵组(B组)38(63.3%)例。所有患者术后4～6周均入院行肝动脉DSA，对于造影实质期显示明显或可疑瘤染色患者，一般多考虑手术切缘不够，或者有部分子病灶未予术中切除，均不纳入本研究。排除术后30天内因各种原因死亡患者。 1.2.1 术中门静脉化疗泵植入法[7,8] 常规消毒、铺单完成后，取右侧肋缘下1cm斜形切口，逐层入腹，分离至肝圆韧带处，离断肝圆韧带，远端封闭结扎，近端细线活结标识。当位于右半肝肿瘤切除完成后，于肝圆韧带的近段寻找闭锁脐静脉。胆道探子逐一顺闭锁脐静脉腔道向肝内探进，穿透至门静脉矢状部有明显突破感，退胆道探子可见有血液流出，表明穿刺成功，确认无误后，将化疗泵导管(静脉型埋人式化疗泵，B.Braun Medical 法国) 顺已通的脐静脉选择性置入门静脉左支主干，导管尖端位置可根据术中B超、放射造影等定位(一般长度为15cm左右)。若肿瘤病灶位于左半肝，则根治性切除术完成后，选择肠系膜上静脉属支(一般选择胃网膜右静脉或结肠中静脉)插管至门静脉主干。亦可经肝断面门静脉分支断端插管至门静脉主干。对于合并有门静脉主干或分支癌栓者，夹闭癌栓远端门静脉，行门静脉切开取栓术，术毕植入导丝，缝合固定。植入完成后稀释肝素钠溶液冲洗泵导管，确定导丝畅通无弯曲，泵体(输液壶)埋置于切口旁皮下深筋膜内。 1.2.2 肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合门静脉化疗(PVC)[8] 患者根治性切除术后4～6周入院复查，行肝动脉DSA+TACE+PVC，一般采用三联局部化疗方案，常用氟尿嘧啶500～1000mg/m2，盐酸吡柔比星25～40mg/m2，奥沙利铂10～30mg/m2,根据DSA显示结果，先将RH导管(泰尔茂)置于肝总动脉，缓慢依次注入稀释后的盐酸托烷司琼5mg,以及上述化疗药物总量的2/3,再根据病灶情况，将RH导管依次放置于病灶所在的超选肝动脉，注入吡柔比星与超液态碘油混合后的栓塞剂，行相应的栓塞术。部分病例化疗药物的选择根据肿瘤基因靶点检查结果而定，TACE选择根据复查影像学结果及患者全身一般情况而定。门静脉化疗(PVC)[7]:化疗药物总量的1/3用于PVC。首先冲泵：根治性切除术后半月，用5～20ml稀释的肝素钠注射液(1.25万U稀释于100ml生理盐水) 穿刺皮下泵体后冲管一次,1次/半月，防血栓等的形成堵塞泵管。化疗:先用5～20m1稀释肝素钠注射液确定导管通畅后，依次推入硫酸庆大霉素注射液(8万单位)，2%盐酸利多卡因注射液0.1g，盐酸地塞米松注射液磷酸钠5mg。各自化疗药总量的1/3稀释于20ml盐水中，分别推注，不同化疗药物之间，推注稀释肝素钠注射液5ml。术后前6个月，门静脉化疗1次/月，以后1次/2月，逐渐过渡到1次/3月。远期可根据复查结果，适当调节化疗间隔时间。 1.2.3 随访 所有患者均门诊或者住院定期随访，依从性较好，随访资料收集完整，术后第1月住院随访，此后连续门诊随访半年，每次超声、CT等影像学以及AFP、肝功、病毒载量等生化检查，具体随访结果根据影像学判定。结合影像学证据，对于伴有AFP升高(>20μg/L)的可疑结节患者，判定为是复发或转移结节。对于病灶位置较好、结节较局限者，行微波固化术治疗。对于特殊部位结节，可腹腔镜辅助下进行微波消融或者再次行外科手术处理[9]，若随访半年后病情稳定者，改为2～3月复查。 1.3 统计学分析 在Microsoft Excel建立病例资料数据库，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差 2 结果联合门静脉化疗(A组)与单纯TACE化疗(B组)术后1年、2年复发率分别为27.3%vs31.6% (P>0.05),54.5%vs73.7% (P<><0.05)><><400与afp>400L两组因素p值均小于0.05，差异均有统计学意义，说明术前AFP值可能与患者总体预后有关。另外，A组患者平均手术时间为(203.14±35.5)min，B组患者(175.66±24.47)min (P=0.013<0.05)>
表2 两组患者复发率及生存率比较[n(×10-2)] Table 2 Comparison of recurrence rates and survival rates between two groups  分组n复发率1年2年生存率1年2年3年A组226(27.3)12(54.5)17(77.3)12(54.5)7(31.8)B组3812(31.6)28(73.7)25(65.8)13(34.2)9(23.7) 3 讨论随着影像学技术的进步、医疗器械的不断完善，以及肝癌多学科诊疗(multidisciplinary team,MDT)的日渐成熟，很多肝癌患者均能够得到妥善和规范的手术治疗。然而，根治性切除术后的高复发率成为影响肝癌患者远期疗效的重要原因。目前多认为，肝癌复发最常见的途径是经门静脉的肝内扩散，因此，选择术后定期经门静脉灌注化疗，能够最大限度抑制存在于门静脉系统内的微小癌栓或者癌细胞，尤其对于伴有门脉血管侵犯的患者。肝癌具有肝动脉和门静脉的双重血供，其中95%来自于肝动脉系统。研究显示，随着肝内病灶良恶性成分的变化，供血比例也发生相应的变化[10]。分化好时肿瘤接受肝动脉、门静脉或双重供血，分化降低则以肝动脉供血为主，门静脉主要在肝癌周边部位参与血供[11]。在肝癌切除术后，肿瘤的复发或残留癌细胞的生长，门静脉系统提供很大部分血氧供应。单纯TACE不能够完全阻断癌灶的周边血流，而联合门静脉灌注化疗不但可以使癌灶达到完全缺血坏死，而且还可直接消灭门静脉内的癌栓以及切缘周边微小转移灶[12]，有助于遏制癌细胞在肝内的转移和复发。 本研究表明，肝癌切除术后辅助肝动脉化疗栓塞联合门静脉的双化疗的1、2年复发率，在百分比上均明显低与单纯肝动脉栓塞化疗组，虽然其在1年复发率上的差异未见明显统计学意义，这可能与样本量较少有关，但联合组2年复发率及其1、2、3生存率均比单纯TACE组有显著变化，两组之间均有明显统计学差异。这也说明，肝癌切除术后经肝动脉和门静脉系统的双化疗辅助方案的总体疗效于术后1年才有明显提高。本研究联合门静脉化疗泵组20例患者均未出现化疗泵相关不良反应。 我国学者Chen[13]等研究表明，伴有门静脉主干或I级以下分支癌栓的肝细胞癌患者，根治性切除术后1、2、3、5年的总生存率可达58.7%、39.9%、22.7%和18.1%。单一的手术对于提高肝癌患者术后总的生存率有限，本研究重点从根治性切除术后定期行双化疗辅助方案对肿瘤复发转移进行观察，其复发率、生存率均有显著改善。TACE联合PVC的双化疗方案较单纯TACE在预防肿瘤复发转移中的疗效更佳。再者，合理运用门静脉化疗泵，定期用稀释肝素钠溶液(详见方法部分)对门静化疗泵进行冲洗，一方面能够防止化疗泵管道内血栓形成，阻塞管腔，另外，可有效预防癌细胞在大血管内壁上面定值[14]，降低门静脉癌栓形成的风险，有效维持门静脉压力。然而，双化疗方案的反复灌注化疗，化疗药物剂量之大，以及大多患者伴有较重肝硬化，使得肝细胞药物 毒性反应较大，有可能会导致患者肝硬化进程加快，或者脏器功能减退甚至衰竭，尤其对于化疗药物反应较重的患者。因此，笔者认为，应该密切监测双化疗灌注术之后第1、3、7天患者肝功能变化情况，密切结合临床症状，灵活实施各种术后辅助治疗手段，力争找到适合患者的个体化诊疗方案。 4 结论经肝动脉、门静脉的联合化疗方案作为一种中晚期肝细胞癌根治性切除术后的辅助疗法，不仅可以降低复发率、提高和巩固切除术的疗效，而且对于控制切缘断面及其周围肝组织复发、抑制门静脉系统的肝内转移、改善中晚期患者的总体预后有着重要意义。本研究提示，手术是中晚期肝细胞癌患者最佳的治疗手段，术后辅以肝动脉、门静脉联合的双化疗辅助方案能降低肿瘤的复发，是一种安全有效且能够让患者获益的治疗手段，可在临床治疗中推广应用。 【参考文献】 [1]Llovet J M,Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008[J].Journal of Hepatology,2008,48:20-37. 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±s),所占构成比、生存率等统计量用(n%)表示，两组间均数比较用配对样本t检验，构成资料比用
