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精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，伴社会功能受损及生活质量下降，同时带来巨大的直接和间接成本。尽管药物治疗已经取得部分进展，但仍有高达70%的精神分裂症患者予抗精神病药治疗后，其精神病症状依然得不到好转。
氯氮平在改善精神病症状和社会功能，以及减少住院次数等方面明显优于其他抗精神病药物。2016年的一项荟萃分析质疑这一传统认知（Samara MT, JAMA Psychiatry. 2016;73:199–210），但同期的另一篇文章则持反对意见（Kane JM, JAMA Psychiatry. 2016;73:187–188）。然而，即使氯氮平具有优越的疗效，也仅30％至60％的难治性精神分裂症患者能够从氯氮平单药治疗中获益。因此，精神科临床科研工作者尝试采用不同的氯氮平增效策略，包括电休克治疗（ECT）、传统抗精神病药、第二代抗精神病药、情绪稳定剂/抗癫痫药（AEDs）、抗抑郁药、苯二氮卓类和谷氨酸能化合物。
在这一背景下，本团队旨在探讨AEDs辅助氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性。该项研究于2017年5月在线发表于J Clin Psychiatry （IF = 5.408）。 数据库和抗癫痫药物增效剂
研究人员从英文数据库（PubMed、PsycINFO、Embase和Cochrane Library databases and the Cochrane Controlled Trials Register）和中文数据库（中国期刊网、万方数据库、中国生物医学文献数据库）中筛选符合条件的文章，最终从1,969篇相关文章中筛选出21篇，共包括22项随机对照研究（RCTs），涉及1,227例难治性精神分裂症患者。
这22项RCTs包含4种抗癫痫药增效剂，分别是托吡酯（5项RCTs，n =270）、拉莫三嗪（8项RCTs，n =299）、丙戊酸钠（6项RCTs，n =430）和丙戊酸镁（3项RCTs，n =228），并与氯氮平单药治疗进行比较。加权治疗周期平均为12.1周，平均年龄36.2岁，61%的患者为男性。在22项RCTs中，中国有12项，美国、意大利、伊朗、芬兰各2项，日本和以色列各1项。 抗癫痫药物对精神病症状的疗效
下图为四种抗癫痫药物（托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸钠和丙戊酸镁）作为氯氮平增效剂在难治性精神分裂症的功效。 氯氮平联用四种抗癫痫药物对总体症状的疗效 托吡酯。4项RCTs中，与氯氮平单药治疗（n =84）相比，托吡酯-氯氮平（n =75）与PANSS（2例RCTs）或BPRS（2例RCTs）总评分显著降低有关（P<>
拉莫三嗪。8项RCTs中，与氯氮平单药治疗（n =145）相比，拉莫三嗪-氯氮平联合用药（n =146）与PANSS或BPRS总分的轻微降低有关（P =0.05）。当排除离群值后，二者之间不存在统计学差异。同时，在中国的RCTs中，拉莫三嗪-氯氮平与氯氮平单药治疗相比有统计学差异（P =0.0008），但在非中国的RCT中，二者之间没有差异（P=0.35）。
荟萃分析显示，在阳性、阴性和一般精神病理学症状评分方面，拉莫三嗪-氯氮平联合治疗与氯氮平单药治疗无显著性差异。
丙戊酸钠。5组RCTs的合并效应显示，与氯氮平单药治疗（n =163）相比，丙戊酸钠-氯氮平（n =163）显著改善PANSS得分（P =0.002），当排除2个离群值后，结果仍保持一致。
在阳性症状和一般精神病理学症状评分情况，丙戊酸钠-氯氮平组显著优于氯氮平单药治疗（P=0.009和0.003），但阴性症状无显著差异（P =0.08）。
丙戊酸镁。对于PANSS或BPRS的总分值，2项RCTs的合并效应显示，丙戊酸镁-氯氮平组（n =84）和氯氮平单药治疗（n =84）相比，没有显著差异（P =0.25），此外，在阳性和一般精神病理学症状评分上没有可用数据。 全因停药率 氯氮平联用四种抗癫痫药物的全因停药率 在对几种氯氮平增效剂与氯氮平单药治疗的比较中，只有托吡酯-氯氮平的组合具有较高的全因停药率（P=0.01），而拉莫三嗪和丙戊酸钠的全因停药率相似。 结论
这是治疗难治性精神分裂症的抗癫痫药物增效剂的最全面荟萃分析，共包括22个随机临床试验和4种抗癫痫药物。与氯氮平单药治疗相比，托吡酯、拉莫三嗪和丙戊酸钠显著改善总体症状严重程度，排除离群值后，丙戊酸钠的优越性保持不变，而拉莫三嗪的积极效果消失。托吡酯和丙戊酸钠作为增效剂能显著改善精神分裂症患者的阳性症状和一般精神病理学症状。托吡酯在阴性症状改善方面优于氯氮平单药治疗。除了托吡酯与更多的全因停药相关之外，其他增效剂的耐受性良好。
综上，当前证据不支持托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸镁作为氯氮平增效剂治疗难治性精神分裂症。丙戊酸钠作为氯氮平的增效剂，具有疗效好、安全性高等优势，可能是有效手段。
这项研究由广州医科大学附属脑科医院（广州惠爱医院）（郑伟和杨欣湖）、澳门大学（项玉涛教授）、首都医科大学附属北京安定医院（向应强教授）、西班牙格拉纳达大学、西班牙巴斯克大学（Jose de Leon教授）共同完成。 郑伟MD，PhD student
广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）住院医师 《中华临床医师杂志（电子版）》特约编辑 《四川精神卫生杂志》青年编委 《中国当代医药杂志》特约编委 2012年河北医科大学临床医学专业本科毕业，2015年首都医科大学（附属北京安定医院）精神卫生专业硕士毕业，2016年至今于广州医科大学攻读精神科博士 指导导师包括：广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）宁玉萍教授、澳门大学项玉涛教授和首都医科大学附属北京安定医院向应强教授 2012年以来发表中英文论文60余篇，包括World Psychiatry（IF=20.205），Acta Psychiatrica Scandinavica（IF=6.128）等国际期刊发表SCI论文20余篇。 图片来源：J Clin Psychiatry |
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