最新ATA妊娠甲状腺疾病诊治指南中的中国证据

2017年伊始，美国甲状腺学会（ATA）颁布了新的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（以下简称“新指南”），该指南是2011版ATA指南的更新。

基于最近几年在妊娠甲状腺疾病领域日益增多的证据，新指南在许多方面进行了大幅度的修改。新指南共引用文献621篇，中国学者发表的文献18篇，其中6篇源自笔者研究组，从而显示了我国妊娠甲状腺疾病基础和临床研究在国际指南制定中的作用。

本文介绍中国研究在新指南几个更新点中提供的证据。

证据一

妊娠早期诊断甲状腺功能减退症，TSH不再采用2.5 mU/L作为切点值

促甲状腺激素（TSH）是诊断甲状腺功能减退症（甲减）的关键指标。2011年ATA指南基于8项共5500名妊娠妇女的研究，推荐妊娠早期TSH2.5 mU/L是诊断甲减的切点值。这个切点值得到了全世界很多指南的推荐。

我国在没有自己循证医学证据的情况下，也将TSH2.5mU/L作为妊娠早期诊断甲减的指标之一。目前，2.5 mU/L作为妊娠早期诊断甲减的TSH切点值已经在内分泌、妇产科、妇幼保健领域广为应用。

但TSH2.5 mU/L作为切点值是否合理？自2011年ATA指南发布以来，多项来自亚洲和荷兰的有关妊娠妇女的研究证明，TSH参考范围上限在妊娠早期仅轻度下降，均高于2.5 mU/L，这其中包括来自中国的2项研究。

指南大段引用了中国的一项对4800例妊娠妇女的研究，该研究表明TSH参考范围在妊娠7～12周下降，但参考范围上限仅从5.31 mU/L下降至4.34 mU/L。

因此，当前证据仅支持在妊娠前3个月的后期（7～12周），此期TSH参考范围上限轻度下降，而在妊娠7周之前观察不到此变化。上述中国证据来自笔者研究组的观察结果。

笔者研究组还发现，如果采用2.5 mU/L作为妊娠早期TSH切点值，亚临床甲减的患病率高达27.8%，但是如果采用妊娠特异性TSH参考范围，亚临床甲减的患病率只有4%；如果将妊娠早期TSH≥2.5 mU/L的妇女随访观察到妊娠中期和晚期，按照以往ATA诊断甲减的标准（TSH≥3.0 mU/L），只有30%和20%的妊娠妇女在妊娠中期和妊娠晚期仍然维持亚临床甲减状态，提示按照TSH≥2.5 mU/L的诊断标准，70%~80%的妊娠妇女被过度诊断为亚临床甲减。

上述研究为采用妊娠特异性TSH诊断标准提供了有力证据。所以，新指南不再推荐2.5 mU/L作为妊娠早期TSH上限的切点值，这是新指南最重要的更新。

新指南首先推荐应该尽可能建立适应当地人群的妊娠期特异性血清TSH参考范围。

对于甲减的诊断方法可以根据实施者的具体情况分层决定：

（1）如果能够建立本实验室的TSH参考范围，TSH水平超过妊娠期特异性参考范围上限诊断为甲减；

（2）如果不能建立本实验室的TSH参考范围，可采用类似人群且TSH检测方法相似的妊娠特异性参考范围；

（3）若无法获得本单位或可替代的妊娠特异性参考范围，TSH可采用4.0 mU/L作为参考范围上限。在大多数检测方法中，该数值为非妊娠妇女正常范围上限降低0.5 mU/L后获得。

新指南所作出的递进式的推荐较原指南更客观、更具可操作性。但是，在我国居民TSH水平普遍高于美国居民的背景下，我国妊娠早期TSH的上限切点值4.0 mU/L是否合适，需要更多的证据支持。

证据二

妊娠妇女碘营养应该处于适宜水平

碘是甲状腺激素合成的原料，妊娠妇女碘的需求量为250 μg/d，高于普通人群的150 μg/d。

这是因为：

（1）妊娠期甲状腺素结合球蛋白水平升高，与甲状腺素（T4）结合形成结合型的T4增多，为了合成更多的T4，机体需要更多的碘；

（2）胎儿在妊娠10周就有了摄取碘的能力，在妊娠20周后，胎儿合成甲状腺激素需要碘；

（3）妊娠期，特别是妊娠后半期，妇女肾脏对碘的排出量增加；

（4）胎盘2型脱碘酶和3型脱碘酶活性增强，在其作用下，T4转化为三碘甲状腺逆-原氨酸和三碘甲状腺原氨酸的能力增强。妊娠妇女严重的碘缺乏与流产、死胎、围生期及婴儿期的病死率高相关。

碘缺乏，例如患有克汀病时会影响母体和胎儿合成甲状腺激素，尤其是影响子代的认知功能。碘缺乏是世界上可预防的智力缺陷的主要原因。

普遍食盐加碘是防治碘缺乏病及改善母婴碘营养状况最经济有效的方式。我国自1996年实施普遍食盐加碘政策，经过调整食盐加碘含量，目前居民平均碘营养已经达到了适宜状态；但是，妊娠妇女的碘营养变化很大。

新指南引用中国的2篇文章作为证据：在上海，普通人群为碘适宜，但是部分妊娠妇女仍存在碘缺乏；而在沈阳，妊娠早期轻微碘过量会导致亚临床甲减发病率增加。

笔者课题组对沈阳地区妊娠8周前7190名妇女的调查发现，在人群碘营养状态充足地区，妊娠早期妇女最佳碘营养为尿碘浓度（UIC）150～249 g/L；碘超足量（UIC 250～499 g/L）和碘过量（UIC≥500 g/L）与亚临床甲减分别升高1.72倍和2.17倍相关，而碘过量导致单纯低甲状腺素血症发生风险升高2.85倍。

笔者研究组的研究为保证妊娠期充足的碘营养提供了证据。

证据三

妊娠期亚临床甲状腺功能减退和甲状腺功能正常单纯TPOAb阳性，考虑L-T4治疗

2011版指南建议妊娠期亚临床甲减伴甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性的妇女，可以考虑接受左甲状腺素（L-T4）治疗，因为上述妊娠妇女发生流产等妊娠不良结局的风险增加。

但是，由于对妊娠不良结局和后代智力影响的证据不足，不推荐TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女应用L-T4治疗。新指南复习了新近发表的有关妊娠期亚临床甲减和甲状腺功能（甲功）正常单纯TPOAb阳性对妊娠并发症和后代智力影响的研究，推荐妊娠妇女TSH≥2.5 mU/L时应该评估TPOAb，根据TSH水平和TPOAb是否阳性决定是否应用L-T4治疗。

下述情况的妊娠期亚临床甲减妇女均可考虑L-T4治疗：

（1）TSH＞10.0 mU/L，不考虑TPOAb是否阳性；

（2）TSH超过妊娠特异性参考范围上限但小于10.0 mU/L，不考虑TPOAb是否阳性；

（3）TSH > 2.5 mU/L且低于妊娠特异性参考值范围上限，TPOAb阳性；

（4）甲功正常，TPOAb阳性有流产史的妊娠妇女。本研究组的3项临床和基础研究被引用，为新指南更新的推荐提供了有力证据。

笔者课题组对3315例妊娠4～8周妇女流产发生的危险因素做了分层分析，结果发现，与TSH介于妊娠特异性参考范围下限和2.5 mU/L之间的妊娠妇女相比，当TSH介于2.5 mU/L和妊娠特异性参考范围上限之间时，流产发生风险升高62%；当TSH大于妊娠特异性参考范围上限时，流产风险升高2.4倍。

甲功正常、单纯甲状腺自身抗体（TPOAb/TgAb）阳性，流产风险升高了1.7倍；如果甲状腺自身抗体阳性，再加上上述TSH升高的2种情况，则随着TSH水平的升高，流产风险分别升高约4倍和9倍。

以上说明随着母体TSH水平升高，流产风险呈梯度增加，且TPOAb阳性可进一步增加其风险。

妊娠期亚临床甲减、单纯TPOAb阳性是否影响胎儿的智力和运动发育一直存有争议。

尽管两个大型的临床病例对照、前瞻性研究没有证明对于妊娠期亚临床甲减和低甲状腺素血症筛查和干预能够带来后代智力的获益，但是，不难看出两项研究有共同的不足之处即L-T4干预的时间晚于妊娠早期，错过了胎儿大脑快速发育期。

笔者课题组随访妊娠前半期筛查到的亚临床甲减和单纯低甲状腺素血症的妇女的胎儿，发现胎儿在14～30个月时的智力发育指数和运动发育指数减低；TPOAb阳性的妊娠妇女对胎儿智力有相似的影响。

笔者课题组在成功建立妊娠期亚临床甲减孕鼠模型的基础上，发现L-T4的干预时间窗在妊娠早期，错过了这个时间，胎儿脑发育可能受到影响。

综上，笔者课题组的研究提示母体TSH水平升高增加了流产的风险，TPOAb水平升高可明显加重这种不良影响。但在TPOAb阴性妊娠妇女中，除非TSH水平上升至5～10 mU/L，否则类似的不良妊娠结局并不明显 。

然 而 ，鉴 于 L-T4治疗可能有潜在的受益，风险小，所以新指南推荐TPOAb阴性，同时TSH介于妊娠特异参考范围上限至10 mU/L，可予以L-T4起始治疗。

妊娠期甲状腺疾病因其患病率高、危害母婴健康和胎儿智力发育，备受关注。中国研究证据被ATA新指南广为采纳，一方面彰显了国内该领域的学术成果被国际同行所认可，另一方面也说明国内临床实践也可以遵循国外指南。我们也期待着国内有更多的研究成果发表并被国际指南所采用。

来源：中华医学信息导报