揭秘EGFR突变型NSCLC免疫治疗效果不佳的可能机制...

在2017年ASCO 年会的肿瘤生物学专场，一项口头报告揭秘了EGFR突变型NSCLC对免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的可能机制。以下带来详细报道。

　　研究内容报道

　　Abs 11505  CD73的表达上调和IFNG的表达下调与EGFR突变型NSCLC接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效相关

　　抗PD-1/PD-L1单抗用于EGFR敏感突变的NSCLC患者疗效不佳，但其可能的机制尚未明确。本项研究在EGFR突变的NSCLC中，探寻抗PD-1/PD-L1单抗疗效不佳的可能机制。

　　研究采用流式细胞术和定量PCR检测了5种EGFR突变型和6种EGFR野生型NSCLC细胞系中的基因和蛋白表达。分别采用EGFR-TKIs吉非替尼和奥希替尼（给药浓度0.001-100uM）；EGF 50ng／mL处理细胞。CP1108（NCT01693562）是一项非随机的I-II期临床研究，旨在晚期NSCLC患者中评估durvalumab（10mg／kg，Q2W）的疗效和安全性。截至2016年10月24日，CP1108研究者入组了304例既往接受过治疗的晚期NSCLC。对CP1108研究中入组的97例有肿瘤组织标本的患者中进行了RNA测序,并根据CP1108研究患者和TCGA数据库中患者的EGFR突变状态来进行划分，比较了突变型和野生型患者的基因特征。

　　相比于EGFR野生型细胞系（n=6），EGFR突变型细胞系（n=5）的中位CD73表达增加10倍。采用EGF处理EGFR野生型细胞系，3个（3/6）细胞系中的CD73蛋白表达上调（增加5-40倍）。采用吉非替尼或奥希替尼处理NSCLC细胞系，分别在3个（3/5）EGFR突变型细胞系和4个（4／6）EGFR野生型细胞系中观察到CD73表达显著下调，与TKI的用量呈剂量-依赖性（最大下调45-70倍），提示EGFR通路和CD73表达有相关性。与细胞试验的结果一致，TCGA和CP1108研究中的肺腺癌患者，EGFR突变的肿瘤中，CD73的表达量是EGFR野生型肿瘤的2倍或以上（P<0.05）。此外，这些EGFR突变的肿瘤中，IFNg的表达量较低。既往的研究报道也显示IFNg高表达与durvalumab的更好疗效相关。

　　这项研究发现了EGFR通路激活的NSCLC中的一个新的分子特征：免疫抑制分子CD73的表达上调，而IFNg mRNA的表达下调。这项研究结果提示这样的假设: EGFR突变NSCLC CD73过表达, 至少可以部分解释抗PD-1/PD-L1单抗治疗EGFR突变NSCLC疗效不佳的原因。这项研究提示，可以在EGFR突变型NSCLC中进一步评估抗CD73联合EGFR-TKIs或抗PD-L1单抗治疗。

　　点评

　　来自KEYNOTE-010、CheckMate057和OAK研究的亚组分析数据均提示，抗PD-1/PD-L1治疗用于EGFR突变的患者并无显著获益。基于此，2017年中国肺癌高峰论坛关于免疫治疗的专家共识认为“免疫检查点抑制剂目前不推荐用于驱动基因突变型患者”。既往观点认为，这可能与EGFR突变型患者的肿瘤突变负荷（TMB）较低有关。今天ASCO报道的这项研究，揭秘了EGFR突变型NSCLC对抗PD-1/PD-L1单抗治疗效果不佳的某种可能机制。我国驱动基因阳性患者占晚期肺癌患者的 40-50%，这类患者虽然能从靶向治疗获益，但最终将不可避免地出现耐药。如何进一步优化驱动基因阳性患者的治疗，一直是研究的热点。上述研究为这类患者的治疗提供了新思路。