【心衰学院】季晓平教授：难治性心衰的利尿剂使用技巧和超滤策略

在2016年心力衰竭国际学院泰安站活动中，来自山东大学齐鲁医院心内科的季晓平教授给我们带来了“难治性心衰的利尿剂使用技巧和超滤策略”的精彩报告。

心力衰竭

心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管病之一。

--——《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》

难治性终末期心衰

2013 ACCF/AHA Guideline for the Managementof Heart Failure

The European Society of Cardiology hasdeveloped a definition of advanced HF with objective criteria that can beuseful…

1. 静息时或轻度用力就有呼吸困难及/或疲乏的重度心衰症状（NYHAIII 或IV级）

2. 静息时出现液体潴留（肺部及/或全身充血，外周水肿）及/或心输出量降低（外周低灌注）

3. 由如下至少 1 项所证实的严重心功能不全的客观证据：

A. LVEF <>

B. 假性正常或限制性二尖瓣流入频谱

C. 经肺动脉导管测定平均 PCWP>16mmHg 及/或 RAP>12 mmHg

D. 在没有非心脏原因的情况下， 血浆BNP 或 NT-proBNP的水平升高

4. 由如下之一显示功能能力严重受损

A. 不能运动

B. 6 分钟步行距离≤300 m

C. 峰值 VO2 耗 <12 to14="">

5. 在过去 6 个月内≥1 次的心衰住院史

6. 尽管“力图优化”包括利尿剂和 GDMT 在内的治疗，除非耐受性差或有禁忌，但先前的特征依旧，如有指征可用 CRT。

利尿剂在心衰治疗中的地位和作用

利尿剂的类型及特点

利尿剂的应用要点

1.最佳方法是静脉应用大剂量袢利尿剂，相当于既往口服剂量的2.5倍剂量。

2.DOSE试验显示，利尿剂持续静脉输注或每12小时推注一次对研究结果无影响，最重要的是坚持大剂量策略；大剂量治疗是安全的，并可更快减轻肺淤血。

3.只要利尿剂的应用剂量充足，其给药途径可能并不重要，短暂的肾功能恶化更多见于大剂量策略，但其对随访60天时的临床结局并无影响。

为何优先选择袢利尿剂？

袢利尿剂 VS 噻嗪类利尿剂

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Diuretics in Hospitalized Patients

Class I

有明确液体负荷过重的HF患者，应尽快给予静脉注射袢利尿剂以降低发病率（ⅠB）。

应严密监测出入量、生命体征，每日同一时间的体重，及组织灌注和充血的临床症状和体征。在应用静脉利尿剂期间每日查血电解质、尿素氮、肌酐（ⅠC）。

《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》

慢性HF-REF的治疗

利尿剂

• 适应证：有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂（I C）。

• 应用方法：

• 从小剂量开始，逐渐增加剂量直至尿量增加，体质量每天减轻0.5~1.0kg为宜。

• 一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。

• 每天体质量的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。

• 制剂选择：

• 首选袢利尿剂如呋塞米或托拉塞米，特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。

• 呋塞米的剂量与效应呈线性关系，剂量不受限制，但临床上也不推荐很大剂量。

• 噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，再增量也无效。

• 新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，具有仅排水不利钠的作用，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。

急性心衰的治疗

利尿剂（I B）

• 袢利尿剂应用指征和作用机制

• 适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。

• 袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼静脉应用可在短时间里迅速降低容量负荷，应首选，及早应用。

• 临床上利尿剂应用十分普遍，但尚无评估疗效的大样本随机对照试验。

• 袢利尿剂种类和用法：常用呋塞米，宜先静脉注射20~ 40 mg，继以静脉滴注5~40 m/h，其总剂量在起初6h不超过80 mg，起初24 h不超过160 mg。亦可应用托拉塞米10~20 mg静脉注射。

• 如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过长期每日所用剂量。

• DOSE研究发现，利尿剂每12 h推注或持续静脉输注，低剂量（与之前口服剂量相等）或高剂量（口服剂量的2.5倍）之间主要复合终点（患者的症状评价和血清肌酐变化）无明显差异；高剂量组可更好改善包括呼吸困难等一些次要终点，但同时会出现更多的一过性肾功能不全。

• 托伐普坦

• 推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。

• EVEREST结果显示，该药可快速有效降低体重，并在整个研究期维持肾功能正常，对长期病死率和心衰相关患病率无不良影响。

• 对心衰伴低钠的患者能降低心血管病所致病死率（IIb类，B级）。

• 建议剂量为7.5~15.0mg/d开始，疗效欠佳者逐渐加量至30 mg/d。

利尿剂抵抗

利尿剂抵抗定义：

在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”，常出现在有高死亡率危险的ADHF亚组人群中。有人建议：每日静脉呋塞米≥80毫克，但仍不能达到合适的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即为利尿剂抵抗。

注：

• 在诊断利尿剂抵抗之前，必须排除血容量不足。

• 长期、大剂量应用利尿剂及限制水盐摄入会导致血容量不足，血容量不足是导致利尿剂效果差的重要原因。

利尿剂抵抗的原因

1. 袢利尿剂是“阈药物”，只有超过“阈剂量”才能达到治疗效果
   

2. 制动现象

3. 利尿反应减弱或消失

4. 利尿后钠潴留或“反跳”

5. 同时使用非甾体类消炎药，比如阿司匹林，可以尝试暂时换用氯吡格雷

6. 高盐饮食

7. 低钠血症

8. 低蛋白血症

9. 肾功能受损

利尿剂抵抗的处理

1. 加大利尿剂用量，静脉用药
   

2. 联合使用噻嗪类利尿剂或醛固酮受体拮抗剂

3. 加用小剂量的多巴胺，是比较常用的方法

4. 提高血浆胶体渗透压，最常用的办法是输白蛋白或血浆

5. 加用小剂量奈西利肽

6. 改用或联用血管加压素V2受体阻断剂托伐普坦：托伐普坦具有排水不利钠的作用，对顽固性水肿或低钠血症患者疗效更显著

7. 超滤，若以上方法都无效

其他不良反应及处理

电解质紊乱：

• 利尿剂可引起低钾、低镁血症，而诱发心律失常

• RALES表明螺内酯25mg/d、ACEI与袢利尿剂合用安全

• 低钠血症应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症

神经内分泌激活：

利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS。长期激活会促进疾病的发展，除非患者同时接受神经内分泌抑制剂的治疗。因而，利尿剂应与ACEI及β受体阻滞剂联合应用。

低血压和氮质血症：

• 心衰患者如无液体潴留，低血压和氮质血症可能与容量减少有关，应减少利尿剂用量。

• 心衰患者如有持续液体潴留，低血压和氮质血症可能是心衰恶化和外周有效灌注量降低的表现，应继续维持所用的利尿剂，并短期使用能增加终末器官灌注的药物，如多巴胺。

《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》

急性心衰的治疗

利尿剂（I B）

• 利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗

出现利尿剂抵抗时，可尝试以下方法

• 增加利尿剂剂量：可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加剂量，应用过程中应监测尿量，并根据尿量和症状的改善状况调整剂量。

• 静脉推注联合持续静脉滴注：静脉持续和多次应用可避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

• 2种及以上利尿剂联合使用：临床研究表明低剂量联合应用，其疗效优于单一利尿剂的大剂量，且不良反应更少。联合应用利尿剂仅适合短期应用，并需更严密监测，以避免低钾血症、肾功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。

• 应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确（IIb类，B级）。

• 纠正低氧，酸中毒，低钠、低钾等，尤其注意纠正低血容量。

超滤简介

1. 体外超滤 (extracorporeal ultrafiltration , UF)治疗，是指用机械装置从外周或中心静脉把血液抽出，通过第二个泵产生的静水压对血浆进行过滤，过滤后再输送回患者静脉的过程。
   

2. 超滤液为等渗等张液，由水和电解质组成, 后者的浓度与没有血细胞和蛋白的血浆浓度一样，超滤液分子量大而不能通过过滤器，所以 UF 不是透析的替代，不会清除出高钾血症患者过多的血钾，不会纠正酸/碱平衡紊乱，也不会清除积累的毒素。UF不会改变血浆电解质的浓度，不会产生类似于使用利尿剂的低钾血症或低镁血症。

超滤的作用机制

超滤通过清除体液、稳定电解质、 保持内环境相对稳定、 改善心功能几个方面综合起作用。

超滤的治疗方案

超滤的优势

1. 超滤能可控地清除体液、排出钠的总量更多、良好的血液动力学效应、没有电解质紊乱、不激活神经内分泌系统、恢复利尿剂疗效（利尿剂“休假”）。
   

2. 体外超滤机械性脱水，临床上可根据患者的实际液体负荷状态来决定脱水速度和脱水总量。而利尿剂量效关系较差，不能预测尿量。

超滤的局限性

1. 目前没有数据证实 UF对心衰患者长期死亡率的有益影响。对 UF的安全性和有效性也仅限于短期随诊。
   

2. 超滤治疗本身不能纠正低钠血症，应根据临床需要经肠道或静脉补充氯化钠。

3. 对于合并低蛋白血症的患者，血浆胶体渗透压降低会增加超滤时发生低血压的风险。

4. 超滤治疗期间不提倡同时使用利尿剂。

5. 近年来外周静脉-静脉超滤成为“利尿剂抵抗”心衰患者替代治疗的有效方法。

超滤的适应证

《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》

出现下列情况之一时可考虑采用超滤治疗(IIa类，B级)：

• 高容量负荷如肺水肿或严重的外周组织水肿，且对利尿剂抵抗。

• 低钠血症(血钠<110mmol>且有相应的临床症状如神志障碍、肌张力减退、腱反射减弱或消失、呕吐以及肺水肿等。

• 肾功能进行性减退，血肌酐>500μmol/L或符合急性血液透析指征的其他情况可行血液透析治疗。本法对急性心衰有益，但并非常规手段。

超滤的禁忌证

《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》

• 未控制的严重感染。

• 严重低血压，患者处于复苏状态(正在接受按压或者除颤)。

• 严重血液疾病、凝血功能严重障碍(主要是血液不凝固、血小板水平过低)。

• 体内活动性出血，例如颅内出血、消化道出血。

• 精神异常且不能配合治疗等。

超滤的不良反应和处理

《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》

• 存在与体外循环相关的不良反应如生物不相容、出血、凝血、血管通路相关并发症、感染、机器相关并发症等。

• 应避免出现新的内环境紊乱，连续血液净化治疗时应注意热量及蛋白的丢失。

《2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure》

Renal Replacement Therapy—Ultrafiltration

Class Ⅱb

对于有明显容量负荷过重的患者，为了减轻充血症状和液体重量，可以考虑超滤治疗（IIb B）。

超滤现状

现状：希望与争议共存

• UNLOAD研究结果证实，对于心衰患者，超滤治疗和静脉连续应用利尿剂相比，液体丢失无明显差异，但超滤治疗能更有效地去除体内过剩的钠，并可降低因心衰的再住院率。

• CARRESS-HF研究表明在急性失代偿性心衰合并持续淤血和肾功能恶化的患者中，在保护肾功能方面阶梯式药物治疗方案优于超滤治疗，2种治疗使体重下降程度相似，但超滤治疗不良反应发生率较高。

尚待解决的问题

1. 超滤的最佳指证和开始超滤治疗的最佳时机？
   

2. 针对心力衰竭病因的异质性，什么类型病人超滤获益最大？

3. 超滤治疗对心力衰竭的远期预后的影响也还需要更多、更大样本量的临床试验来回答

小结

利尿剂是难治性心衰的首选。

利尿剂抵抗在难治性心衰治疗中常见。

应针对不同原因和具体情况处理利尿剂抵抗。

超滤已成为CHF利尿治疗的重要补充或替代，但希望与争议共存。

如何调整利尿剂剂量

1. 起始剂量：通常从小剂量开始，如呋塞米20mg/d，氢氯噻嗪25mg/d，或托拉塞米10mg/d。
   

2. 调整剂量：逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻0.5-1.0kg。

3. 维持剂量：

4. 一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定），即以最小有效剂量长期维持。

5. 在长期维持期间，仍应根据液体潴留的情况随时调整剂量。

6. 每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。

7. 在利尿剂治疗的同时，应适当限制钠盐的摄入量。