CFDA，你能再接再厉，用溶出替代BE吗？— 听蒲公英广州年会“仿制药一致性评价是否应这样开展？我为...

作者：一位资深蒲友 来源：蒲公英

 6月9日，在距仿制药一致性评价2018年底大限仅存18个月20天的紧迫形势下，CFDA发布了“公开征求《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》意见”，将之前顶层设计中无论是专业上的错误、还是实际操作层面难以实施的环节均做了大幅度的调整和完善，可谓拨乱反正、去繁从简，一时间业内同仁奔走相告、拍手称快！

CFDA领导终于清醒认知：企业迟迟不行动的根本原因是原先的工作设想与构思存在众多不科学、不合理之处、且过于繁琐；如此僵持下去，待明年年底将无法向国务院、业界和广大民众交代。【各企业家早就明了“不做等死、做了早（找）死”的道理】

此番革故鼎新想必是在高人的指点下，主政者幡然醒悟的结果，此举虽值得点赞，但不可否认的是：CFDA、你又浪费了2年时光和我们企业大量财力资源。

现在，还有一主要矛盾就是评价手段依然采用生物等效性(BE)试验。由于现阶段已暴涨至300万元/场起步，故即便《意见》中明确“该试验既可在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行”，但短时间内费用肯定难以下降，造成大量企业依旧会望而却步、踟蹰不前。

由此，本人想到：针对大量已上市仿制药的“二次开发”，评价手段有必要采用兴师动众的BE试验吗？为何不能回到2012年上半年此项工作启动时确定的、效仿日本作法采用多条溶出曲线呢？思忖间迎来了6月11日蒲公英广州年会高峰论坛“仿制药一致性评价是否应这样开展？我为CFDA献一计”的精彩发言，演讲者——上海市食品药品检验所谢沐风老师对该问题给予了详细解读。

“仿制药一致性评价是否应这样开展？我为CFDA献一计”- 解读速记。

本人有幸在现场，由于题目极具吸引力，一开场便座无虚席，甚至有数十位蒲友站着聆听。谢老师的讲座一如既往地幽默、专业、深刻、富有情怀。他高屋建瓴地为CFDA做了极富可操作性和实用性的顶层设计，盖因14年前谢老师曾在日本国家药品检验所进修时亲身经历了该国开展的《药品品质再评价工程》，并跟随此项工程总设计师，掌握了迄今为止、日本在全世界独树一帜的体外溶出度试验技术—能够准确测得最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线，随后以这些曲线促进仿制制剂的深度开发，确保BE试验成功率至少达90%以上，最终使得仿制药质量无限趋近原研药，实现临床上对于所有患者的成功替代。

谢老师的具体建议为：

(1)品种  以国内上市的400~500个原研药为突破口，因为这些品种才是临床“大品种”、才是耗费医保的“罪魁祸首”、才是此项工作的目标所指；其他品种暂缓。

(2)参比制剂  以进口或地产化原研药作为参比制剂。

(3)评价手段  可豁免BE试验的品种，国家应大胆采纳批准。不能豁免BE试验的品种，建议效仿日本、采用多条溶出曲线评价法（由国家负责剖析参比制剂多条特征溶出曲线）；当企业做不到溶出行为一致时，可选择挑战BE试验。

(4)未来市场监管   抽查多条溶出曲线，因已建立起官方的《参比制剂多条溶出曲线数据库》。

讲座中谢老师还极为犀利地指出：欧美公开的溶出度试验条件很多均无区分力，唯有日本的才“货真价实”。盖因他本人掌握两门外语，做了几百个品种的英日文献比较，再加上接触过大量原研制剂多条特征溶出曲线的测定，所以才与众不同地写出了那篇著名的“发达国家向非发达国家发射的三枚烟雾弹”一文，其中1枚就是溶出！

遗憾的是：国内大量同仁仅关注美国，被全世界公开的《美国药典》和《美国FDA溶出曲线数据库》（还有《原研药进口质量标准》）所蒙蔽，得出“做好溶出、最多仅能获得50~60%BE实验成功率”的错误结论，极大地贬低了溶出作用。

更令人扼腕的是：2015年下半年，业内掀起一场关于BE试验与溶出的大讨论，部分美国海归将以上错误经验告知CFDA领导，使原本确定采用事半功倍、多快好省的溶出评价手段改为了劳民伤财、性价比极低的BE试验！

讲座中，谢老师从以下多方面对溶出和BE试验的优缺点进行了剖析：

1.   科学性 （仿制药品质趋近原研药的程度）  溶出可模拟各类人群体内环境；而BE试验多半采用年轻力壮的小伙子作为受试者，由于是最佳人体环境、故有很大局限性。同时，溶出不易受外来因素干扰，如结果不理想，多半是制剂自身问题；而BE试验恰相反，很多试验失败并非制剂自身原因、而是试验本身问题，导致对结果的误判。

2.   杜绝造假   溶出无法造假；而BE试验由于费用高企，令人更愿铤而走险。

3.   费用支出   溶出与BE相比，完全可忽略不计。

4.   开展方便程度   溶出可随时随地进行、几小时便见分晓；而BE试验有严格的限定，且费时费力。

5.   重现性-重复性  溶出的复核工作方便快捷；而BE试验仅能开展1次、根本不可能复核。

讲座中，谢老师忧心忡忡地指出：按现行评价法，企业只要精工细雕出1批样品、花费几百万元搞定1次BE试验即可；倘若今后国家监管不到位，也许企业又将粗制滥造。那样的话，此项工作极有可能演变成“一次性评价”。

6.   未来质量控制和监管抽查   溶出可发挥巨大优势，正是企业和政府所需、所想、所依赖的；而BE实验无能为力、爱莫能助。

 

所以，诚挚希望借助此文，向负责此项工作的CFDA领导“隔空喊话”：您能再接再厉、将评价手段由BE改为溶出吗？如能从善如流、战胜自我，便可名垂青史、流芳百世，载入祖国制药行业史册了！

最后，借助谢老师讲稿用语来结束本文，“历史会证明一切的、让我们拭目以待”！