为什么PD-1抑制剂成为FDA批准的广谱抗癌药，《Science》公布最新数据丨医麦猛爆料

蓝调闲人 2017-06-22

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今天是2017年6月12日

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2017年6月12日/医麦客 eMedClub/--Keytruda（pembrolizumab）作为美国默沙东公司（Merck）研发的新一代重量级抗PD-1肿瘤免疫治疗药物，自问世后就戴上了数不清的各种“突破”光环。更是美国FDA首个批准的基于特定基因背景的biomarker而非依照肿瘤来源的抗癌药物，用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）变异的所有实体瘤患者，堪称世上第一个“广谱抗癌药”。

PD-1与PD-L1的通路功能用（视频由罗氏制药制作）

来源：https://v.qq.com/x/page/k051167llpu.html

那么美国FDA为什么批准为“广谱抗癌药物”？

究竟是基于什么样的数据？

以及什么样的癌种类型适合做DNA错配修复缺陷的检测？

近日，证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力派的一篇论文最新发表在国际期刊《Science》上。其中详细公布了对存在DNA错配修复缺陷（dMMR）的12种实体瘤患者使用Keytruda（pembrolizumab）的治疗数据。此前，在一项概念验证研究中，科学家们前期的工作曾证实，携带MMR缺陷（MMR-deficient）的结直肠癌对PD-1抗体Keytruda更加敏感。在这项新研究中，研究人员扩大了研究范围，评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤的治疗效果。

在这一项扩大的为期三年（2013年9月到2016年9月）的临床试验中，包括86例结直肠癌和其他携带MMR缺陷的11种其他类型的癌症患者，约翰霍普金斯医学院（JohnsHopkins Medicine）的Bloomberg-Kimmel癌症免疫治疗研究所的科学家发现，半数的患者对免疫治疗药物Keytruda的作出反应。

Luis Diaz博士，图片来源于MSK官网

这项研究由Dung Le博士和MSK（纪念斯隆凯特林）癌症中心的Luis Diaz博士共同设计和领导，总共招募了患有12种癌症类型的86位成年男性和女性，在美国的6个医院展开了临床试验（NCT01876511），这其中包括约翰霍普金斯医院。所有患者均携带MSI-H/dMMR变异，并且未能对至少一个先前的治疗作出反应，且招募前出现病情进展。

试验中，患者每两周静脉内接受Keytruda，治疗过程长达两年。约翰·霍普金斯生物统计学家Hao Wang博士使用所谓的“basket design”进行临床试验，将多种类型的癌症的MMR缺陷型患者纳入单次试验。

DNA错配修复缺陷患者在接受Keytruda治疗后的应答情况

数据来源于《Science》

在12.5个月后的中位随访，通过影像学评估，86例患者中有46例肿瘤缩小了至少30％，53%的患者出现客观应答（n=46/86），18例患者的肿瘤完全消失，完全缓解率为21%（n=18/86），疾病控制率达到了77%。

治疗开始一年后，86例（76％）中有65例存活，两年后，86例（64％）中有55例存活。被列为进行性疾病的20名患者中有五名患者（两名患有结肠癌，两名患有胰腺癌，另一名患有小肠癌）最初对Keytruda表现为应答，但后续却表现为耐药。其中5名患者中的3名患者的肿瘤起源的位置比较特殊，两名患者在脑区域，另一名患者是骨区域。

所有这3名患者在接受了手术或放射治疗后再次使用Keytruda。另外两名患者的脑转移病灶发现有B2M基因突变，该基因是负责抗原呈递的，也就是存在DNA错配修复，翻译出来了很多错误的蛋白，但是这些蛋白不能很好地被呈递出癌细胞外面被免疫细胞识别，这可能也是耐药的一种原因。但值得注意的是，在数据截止时，五个人都存活着。

完全缓解的患者2年后停药时间平均8.3个月，无复发迹象

图片来源于《Science》

在本报告的数据截止时，经过两年治疗后，18例患者不再继续用药了，其中11名患者出现完全应答（CR），这11个病人在取消Keytruda治疗后的平均时间是8.3个月，并且没有出现复发的迹象。

另外有7名患者在影像学仪器上还可观察到残留病灶，但是由于达到了2年的治疗时间点或不可耐受副作用而停药，所有停药的患者的平均停药时间是7.6个月，没有迹象表明停药后患者病情进展。

Kaplan-Meier：入组患者的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）

图片来源于《Science》

入组患者的中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）尚未达到，科学家们预估1年和2年的PFS分别为64%和53%，对于1年和2年OS预测分别是76%和64%，也就是64%的患者具有2年以上的生存时间。如果没有接受免疫治疗，患有晚期难治性癌症的患者可能的生存时间预期不到六个月。

约翰霍普金斯大学Bloomberg-Kimmel研究所的Drew Pardoll博士说：“我们仍然不明白为什么研究中只有一半的患者表现为应答，但是在检测MMR缺陷时，我们基本上已经与具有遗传生物标志物的免疫治疗药物结合了，以找到我们认为对这种日益广泛使用的药物更有可能作出反应的患者，我们认为这是未来精准免疫疗法的一个极好的例子。”另外，他还希望其他免疫治疗药物可以与遗传因素保持一致，以进一步提高成功率。

在开始治疗后的1月和5月，研究者对20名患者的肿瘤组织进行了活检穿刺（活检组织中是否存在癌细胞是预测无进展生存期PFS的非常好的指标），其中12名患者的活检组织中没有发现癌细胞，只显示不同程度的炎症、纤维化等，而其他8名患者的活检组织显示有残留癌细胞（PFS为2.9个月）。与这8名患者相比较，另外12名患者的PFS（无进展生存期则）则为25.9个月，相差了将近10倍，然而，这两组之间的OS（总生存期）并无差异。

Bloomberg-Kimmel研究所的KellieSmith是这篇论文的共同作者，通过使用基因测序和刺激T细胞，跟踪肿瘤中和循环血液的T细胞，从而可以识别癌症突变的生物化学特征。对PD-1产生应答以后，研究者还分析了能识别癌细胞特异抗原的T细胞克隆，发现Keytruda治疗后，这些T细胞出现了一个很快的聚集效应。在三名接受免疫治疗的患者中，他们发现其循环血液中的这些细胞迅速增加，一至两个月后达到峰值，通常是在CT扫描检测到肿瘤消退之前。

11种实体肿瘤不同临床分期的DNA错配修复缺陷比例

图片来源于《Science》

根据其不匹配修复缺陷，估计有多少癌症患者可能是Keytruda的候选者呢？

科学家在12019例的32种不同肿瘤类型的患者中测序了592个基因，旨在研究存在DNA错配修复缺陷（MMR）的比例。

对于子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、胆管癌、肝癌、神经内分泌肿瘤、非上皮性卵巢癌、子宫肉瘤这些癌症种类的腺癌亚型，有大于5%的比例是MMR。这11种肿瘤类型的I期、II期、III期患者的8%是MMR缺陷型，对于晚期的IV期患者而言这个比例是4%。

总的来说，Keytruda为广大的MSI-H/dMMR亚型的癌症患者带来了福音，这无疑是在精准医疗大背景下跨出的坚实的一大步。作为首个FDA批准的“广谱抗癌药”，更是一个好的开始，相信随着科技发展与临床实践，会有更多像Keytruda这样的抗癌主力药品。“同病异治”，“异病同治”等精准医学的概念，将在未来得到进一步推广。在精准医疗的大背景下，我们还有很长的路要走，任重而道远，同时也充满希望。随着科技的飞速发展，相信更多患者将获益于这些抗癌药物。