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直肠癌治疗：短程放疗＋延迟手术 第三种方式登场？且慢！ 2月9日，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）在线发表了瑞典的StockholmⅢ研究结果。该研究为可切除直肠癌放疗时程及其与手术的间期长短，提供新的选择，即短程放疗后延迟4~8周再进行肿瘤切除手术；这与目前国际上应用的欧洲模式（短程放疗后即刻手术）和北美模式（长程放化疗后延迟手术）有所不同，研究者认为本研究为直肠癌的新辅助治疗提供了新的模式。然而，这项研究的结果，对于临床实践的意义究竟在哪里，是否真的可以取代现有模式呢？为此，我们邀请了浙江大学医学院附属第二医院的丁克峰教授和李军医生、复旦大学附属肿瘤医院的章真教授，分别从外科医生和放疗科医生的视角，为读者进行精辟的研究解读。 研究简介及同期述评 Stockholm Ⅲ研究主要研究终点是至局部复发时间（从随机入组至复发时间），尽管SRT-delay组的至局部复发时间短于SRT组，但两组间差异（P=0.59）未达到研究设计的非劣效性标准，P=0.05；且短程两组相比，远处转移率（P=0.98）、总生存（P=0.46）并无显著差异，SRT-delay组的术后并发症较SRT组明显减少（P=0.001）。由此，研究得出SRT-delay可成为SRT的替代模式，以在获得相似肿瘤学结局的情况下，减少术后并发症的发生。 来自波兰玛丽亚·斯克沃多夫斯卡·居里纪念癌症中心的比奥科（Krzysztof Bujko）和索普耶鲁（Rafa? Sopy?o）对文章进行同期述评。他们认为，尽管从肿瘤学结局、晚期毒性等数据提示SRT-delay可成为SRT的替代模式，成为中等风险直肠癌治疗的第三种常规模式，但是研究中放疗和手术间隔时间不超过8周，因此，可能无法广泛适用于需要间隔更长时间的患者。放疗引起的早期毒性和术后死亡率可以成为治疗方式的选择指标，该研究的数据也支持SRT-delay的模式，但是研究中放疗毒性也可能因术后立即手术引起的死亡而被不正确地解读；另外一种SRT术后并发症（手术创伤性细胞反应低下）的原因也许是放疗后骨盆造血功未能及时恢复。外科医生由此会延缓进行手术。 专家点评-外科视角 短程放疗后延迟手术是直肠癌的第三种选择吗？ ——StockholmⅢ研究的外科解读 浙江大学医学院附属第二医院 丁克峰 李军 受狭小骨性盆腔限制，环周切缘阳性和系膜不完整等外科质量缺陷导致既往直肠癌的预后较差。自上世纪90年代起，得益于全直肠系膜切除（TME）和直肠癌围手术期放化疗的应用，直肠癌手术质量和长期预后同步显著提高。术前短程放疗即刻手术（欧洲模式）/长疗程放化疗延迟手术（北美模式）是目前局部进展期直肠癌两种标准治疗模式。 由于欧洲模式不能缩小肿瘤，且术后并发症可能较高，我国外科学界多采用北美模式。中国直肠癌患者众多，常集中于有限的医疗中心，如能采用短程放疗其经济社会效益显著。对于转移性直肠癌患者，短程放疗也更容易和高强度化疗配合。为此，探索短程放疗后延迟手术是否安全、是否能使肿瘤降期，成为目前国内外的关注重点。 该研究发现短程放疗后延迟4~8周手术，复发时间不劣于即刻手术或长疗程放疗，且手术并发症发生率低于即刻手术组。同期述评中，作者认为短程放疗延迟手术是除外前两种模式的第三种选择。但该研究结论似乎过于“平淡”，短程放疗后延迟手术是安全的，这与很多外科医生的观念是吻合的；在术后并发症上，本研究显示，短程放疗延迟手术组虽有41%高发生率，但仍显著优于短程放疗直接手术组的53%。中国外科医生似乎既欣喜又担心。 根据该研究2015年报道的数据，短程放疗延迟手术组和即刻手术组病理完全缓解（pCR）率是11.8%对1.7%（P=0.001），提示只要延迟足够时间，短程放疗也可取得pCR。但pCR率明显低于长程放化疗；而且，研究中pCR的显著差异没有转化为远期疗效优势，令人失望。 此外，考虑到研究入组患者中1/3是Ⅰ期患者且未设计伴随化疗，与目前临床实践差异较大；且研究中长程放疗患者仅128例（研究2010年报道吻合口瘘发生率长程放疗组仅4%，而2个短程放疗组均超过10%），短程放疗延迟手术与长疗程放疗对手术安全性的比较可能还不充分。 鉴于以上疑问，以及还须注意该研究始于1998年，入组历时15年，可能存在研究方案设计较早的问题。因此，我们认为研究结果难以直接改变目前的临床实践，可视为第三种模式进一步探索。研究的启示有助于引导开展下一步的研究，例如，患者接受短程放疗等待手术的间隙增加辅助化疗，及延长间隔时间超过8周是否能进一步提高pCR率，提高远期疗效；短程放疗延迟手术对于肿瘤较大的局部晚期直肠癌患者的降期效果和安全性如何；对于体力状况弱的老年患者，采用短程放疗延迟手术是否会提高患者新辅助治疗的耐受性。第三种模式的确立有待以上问题的阐述。 专家点评-放疗科视角 明确治疗目的，慎选治疗方式 复旦大学附属肿瘤医院放疗科 章真 在明确能够提高局控后，目前新辅助治疗的研究围绕如何优化管理新辅助治疗模式，如何提高新辅助治疗的疗效。这包括对放疗至手术的间期管理，选择合适患者，以及新辅助治疗后肿瘤退缩对后续治疗方式的影响。短程放疗和长程放化疗是直肠癌术前新辅助放疗的两种治疗模式。多项Ⅲ期多中心研究显示这两种放疗模式均可降低局部复发。波兰研究和TROG01.04的结果显示，相比长程放化疗，短程放疗的肿瘤退缩程度和环切缘阴性比例低，因此短程放疗被推荐作为中度复发危险患者的新辅助治疗推荐。 短程放疗后，是否可延长放疗至手术的间期，增加肿瘤降期并获得pCR，小样本和回顾性研究显示此效应。近期在Lancet Oncol杂志发表的StockholmⅢ研究是目前报道病例数最多的多中心非劣效研究，分析放疗至手术间期时间以及不同放疗分割模式的差异。对照为传统短程放疗，研究组分别为短程放疗后延长间期4~8周后手术和长程放疗4~8周手术。研究结果显示，局部复发、5年总生存和无复发生存均无差异。短程放疗+延长间期的术后并发症明显低于传统短程放疗，虽然有7%的放疗毒性反应。 |
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