神经科的那些病例（38）--弥漫脑白质病变伴脱发的青年男性

作者：上海市静安区中心医院  神经内科 段山山  赵重波

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患者，男性，32岁。2015年10月1日无明显诱因下突发头痛伴言语理困难、答非所问，无明显肢体乏力麻木、肢体抽搐、意识丧失，至当地医院按照“脑梗塞”治疗后症状即缓解。出院后患者长期服用阿司匹林，症状无反复。2016年5月30日患者突发口齿含糊、吐词不清、言语欠流利、言语理解困难，无意识障碍、吞咽呛咳、肢体乏力麻木、肢体抽搐。对症治疗后遗留有口齿不清。患者无明显智能下降、步态异常、头晕、头痛等表现，平素脾气较暴躁、易多思多虑，自发病来有加重趋势。既往否认有高血压、糖尿病等慢性病史，否认家族史和父母近期婚配史；否认药物，毒物接触史。

 

入院时神经系统检查：神志清楚，智能粗查可，言语欠流利，有找词困难；双侧眼睑无下垂，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏；角膜反射灵敏，鼻唇沟对称，伸舌居中；四肢肌力5级，肌张力无明显增减；四肢腱反射对称活跃，病理反射未引出；脑膜刺激征阴性；双侧感觉对称无明显异常。

 

定位诊断思路见下图（图1）：

定性诊断思路见下图（图2）：

头颅MRI提示：双侧弥漫性脑白质病变，伴多发腔隙灶（图3）。?

鉴于影像学提供了进一步的线索，再次定性诊断如下（图4）：

辅助检查：SWI提示：多发性微出血病灶（图5），但不像CAA那么多。血尿串联质谱：未发现明显代谢异常。腰穿检查：细胞数，蛋白均在正常范围，未发现寡克隆区带。行Nothch3基因检测未发现突变。

进一步追问病史，患者既往有颈腰疼痛病史，外院检查提示颈椎间盘突出，重新关注患者的脱发病史（前面未予特别重视），高度怀疑CARASIl可能，行HTRA1基因检测提示:纯和突变：c.589C>T p.(Arg197? )，予以确诊！

最终诊断：CARASIL（伴皮质下梗塞和白质脑病的常染色体隐性遗传性动脉病）

基于该病例的问题：

1.何为脑小血管病？

脑小血管病是一组主要累计颅内小动脉和微动脉（直径通常小于300μm）的疾病，是一组具有共同临床和影像学特点的临床影像综合征。临床上常隐匿起病，进行性进展，表现为卒中样发作、步态异常、认知功能障碍；影像学上表现为多发性腔隙性梗塞、血管周围间隙扩张、多发性微出血、广泛的白质脑病。脑小血管病的病因和病理特点充满异质性，既包括常见的高血压相关的脑小血管病、淀粉样脑血管病，也包括免疫介导的血管炎和罕见的单基因遗传病，常见病因可见下表。 

1	年龄和高血压相关的脑小血管病
2	散发和家族性的淀粉样脑血管病
3	遗传性脑小血管病：CADASIL，CARASIL，CARASAL，CRMCC，HERNS，HANAC，fabry disease，MELAS
4	免疫介导的小血管炎：结缔组织病并发的血管炎：类风湿关节炎，狼疮，干燥综合症，硬皮病， 皮肌炎；系统性血管炎：肉芽肿性血管炎，嗜酸性肉芽肿性血管炎，显微镜下多血管炎；冷球蛋白血症性血管炎，过敏性紫癜，皮肤白细胞破碎性血管炎，Sneddon’s综合征；原发性中枢神经系统血管炎
5	感染导致的小管炎：水痘带状疱疹，结核
6	静脉胶原病
7	其他：放射性血管病

  

2.遗传性脑小血管病有哪些共同的临床特征？

遗传性脑小血管病是一组由于基因突变导致的脑小血管病，发病年龄早，常在30-40岁起病，大部分疾病呈常染色体显性遗传，一级亲属中常有卒中，痴呆病史。此病常隐匿性起病，进行性进展，表现为反复的卒中发作、步态异常、认知功能减退。不同的疾病常伴发特征性的症状，如cadasil常伴有偏头痛病史，carasil常伴有背部疼痛病史。影像学上常表现为广泛的脑白质病变，同时伴有侧脑室旁，基底节区多发的腔梗病灶，在SWI可发现多发的微出血病灶。对临床影像表现符合遗传性脑小血管病的患者，应进行仔细的病史询问和全面的脏器评估，重点关注视网膜、肾脏、心脏。对于有明确指向的疾病，如：伴有多发钙化和囊肿则高度提示CRMCC，可行单基因检测；对于症状不典型的患者，可行遗传性脑小血管基因检测套餐进行筛查。

  

3.常见的单基因遗传性脑小血管病有哪些？

 单基因遗传性脑小血管病的疾病谱在不断的扩大，从最常见的CADASIL到新近报道的CARASAL，我们对此病的认识在不断的深入。这类疾病虽然具有共同的临床和影像特点，但是彼此的致病基因不同，潜在的发病机制和病理特点都不相同，各种疾病都有自身特征性的临床和影像学特点。如CADASIL具有特征性的颞极受累，CARASIL伴有椎间盘突出，RCVL伴有肾病和视网膜病变。不同疾病的致病基因和特征表现可参考下表。 

简称	中文全称	遗传方式	基因	特征性临床表现	特征性影像特点
CADASIL	伴皮质下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病	AD	NOTCH3	偏头痛，抑郁	累及颞极，外囊，胼胝体的白质脑病
CARASIL	伴皮质下梗塞和白质脑病的常染色体隐性遗传性动脉病	AR	HTRA1	秃头，椎间盘突出	颈椎，腰椎间盘突出；终末期病人可见横跨脑桥和小脑脚的弧形病灶
CARASAL	伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性 动脉病	AD	CTSA	难治性高血压，眼干，口干，肌肉痉挛	累及内囊，外囊，脑干的广泛白质脑病，颞叶，颞极不受累。
RVCL	伴脑白质不良的视网膜血管病	AD	TREX1	视网膜病变，肾病	多发点状钙化灶，假瘤样病灶
HANAC	伴肾病，动脉瘤，肌肉痉挛的遗传性动脉病	AD	COL4A1，COL4A2	肾病，动脉瘤，肌肉痉挛	颅内多发动脉瘤
CRMCC	伴囊肿和钙化的脑视网膜微血管病	AR	CTC1	视网膜病变，消化道出血，癫痫	皮层下多发点状钙化灶 多发囊肿
Fabry	糖鞘脂贮积症	XR	GLA	肾病，心肌病，皮肤血管角质瘤	丘脑枕部对称性T1高信号
family  CAA	家族性脑淀粉样血管病	AD	APP，CST3	反复脑出血	脑叶皮层多发脑出血

4.CARASIL有何临床特点？

CARASIL是由于HTRA1基因突变导致的常染色体隐形遗传病，HTRA1基因编码的丝氨酸蛋白酶参与TGF－β（转化生长因子β）信号转导通路，其功能障碍导致动脉外膜细胞外基质变薄和动脉平滑肌缺失，造成血管壁结构破坏。典型的CARASIL临床表现为早发痴呆、步态异常、秃头和腰背疼痛。患者常在20岁左右出现脱发和腰背疼痛，30岁左右出现步态异常，大部分病人在45岁之前即无法下床行走并伴有明显的认知功能减退。此外卒中、小便失禁、假性球麻痹、水平眼震也是常见表现。CARASIL的影像学呈典型的脑小血管病表现、白质脑病、多发腔梗病灶、伴多发微出血；终末期患者可出现特征性的横跨脑桥和小脑脚的弧形病灶。

5.CARASIL的治疗和预后如何？

目前尚无针对CARASIL病因的特效治疗，对反复脑缺血发作病人可与抗血小板聚集治疗，但积极的抗血小板和抗凝治疗需要慎重，可能会增加脑出血的风险。CARASIL的预后极差，大部分病人在45岁之前丧失自主生活能力，需要长期卧床，疾病后期认知功能进行性下降，出现血管性痴呆。

参考文献

1.      Pantoni L. Cerebralsmall vessel disease: From pathogenesis and clinical characteristics totherapeutic challenges. The Lancet. Neurology. 2010;9:689-701

2.      Rincon F, Wright CB.Current pathophysiological concepts in cerebral small vessel disease. Frontiersin aging neuroscience. 2014;6:24

3.      Nozaki H, Sekine Y,Fukutake T, Nishimoto Y, Shimoe Y, Shirata A, et al. Characteristic featuresand progression of abnormalities on mri for carasil. Neurology. 2015;85:459-463

4.      Tan RY, Markus HS.Monogenic causes of stroke: Now and the future. Journal of neurology.2015;262:2601-2616

5.    Sondergaard CB, Nielsen JE, Hansen CK,Christensen H. Hereditary cerebral small vessel disease and stroke. Clinicalneurology and neurosurgery. 2017;155:45-57