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【谈工作】和【谈生活】两个版块 隔日一次，交替推送！ 更多精彩，请查看历史消息！ 引言 先看几个问题，若您都能完全解答，便没有必要继续阅读，若这些恰好是您心中所思所想却无所得的疑问，欢迎转发分享。 七大问题 既然有BNP，那么有没有ANP、CNP、DNP 、ENP…… VNP 等，如果有的话，它们是干啥用的？ 我们平时说的脑钠肽，究竟应该叫尿钠肽、脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、B型钠利尿肽、B型钠尿肽、B型促尿钠排泄肽还是B钠尿肽？ BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥区别，国家医保不待见后者，前者就有优势吗？ 为什么NT-proBNP的参考值要根据年龄进行分层，BNP也需要这样做吗？ 如何理解正常参考范围、急性心力衰竭的排除截点、诊断截点？ 位于年龄分界点或诊断截点及其附近时，如何判读？ NT-Pro-BNP升高的就一定是心衰吗？为什么要设定灰度区间？ 问题一：既然有BNP，那么有没有ANP、CNP、DNP 、ENP…… VNP 等，如果有的话，它们是干啥用的？ 解答 利钠肽（NP）其实是一个大的家族，最初人们发现，将心房组织喂食大鼠后可增加其尿量，后来Kangawak正式分离出了这种具备利尿作用的生物活性物质，并且将其命名为心房利钠肽（ANP），随后日本学者Sudoh在1988年从猪脑中分离纯经出来一种新的利钠肽，并参照分泌部位将其命名为脑利钠肽（BNP）。 据说当年的猪内心非常恐慌，因为他们意识到可能会因为脑瓜会分泌这种可以治疗心衰的活性物质而“猪头落地”，但随后不久，人们便发现，BNP其实大量存在于人类心肌组织中，并且主要由心肌细胞分泌。在后续的努力中，科学家还成功分离出了CNP、DNP 、RNP、VNP等；和我们熟悉的BNP一样，利钠肽家族是脊椎动物体内用于调节循环系统的容量和渗透压的一大类物质。从原始圆口纲脊椎动物到高级的灵长类动物体内都可以找到利钠肽，其中最原始的一类利钠肽 CNP 可能在这个星球上已经存在了上亿年，越高级的物种在体内所能找到利钠肽家族种类就越多。 问题二：我们平时说的脑钠肽，究竟应该叫尿钠肽、脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、B型钠利尿肽、B型钠尿肽、B型促尿钠排泄肽还是B钠尿肽？ 解答 临床中我们使用最多的是BNP，这类物质主要存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和和无生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利钠肽原）。两者以1:1的比例释放到血液中，尽管两者在体内的清除方式不同，但是大多数生理和病理状态下，两者在血液中的水平呈现一定的相关性。所以两者均可用于心力衰竭的诊断和预后评估。  但非常遗憾，就和肺动脉高压的中文译名一样，BNP的中文也非常之多。除了脑钠肽以外，也有人称呼它为脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、Ｂ型钠利尿肽、Ｂ型钠尿肽、Ｂ型促尿钠排泄肽、Ｂ钠尿肽，但最正规的命名应该是Ｂ型利钠肽（BNP）。这种混乱的命名让我们在参加学术会议和阅读专业文献时，看到这些名字，总以为是各为其主，似乎大家讨论的并不是同一件事情。 简单理解：目前指南中推荐用于心衰评估的主要是BNP和NT-proBNP，ANP、CNP、DNP 不用于心衰评估，所以不管专家们嘴里说的是哪个名字，都是指的Ｂ型利钠肽（BNP）家族。若大家觉得拗口，其实可直接表述其英文名字，这样产生的误解会比较少。 不过说实话，在平时交流中我是不太喜欢那些搞中英文夹杂的讲者的。大家可能都有体会，有些人在参加会议时，中文和英文夹杂的比例很高，给人一种他是从钱钟书《围城》小说中走出来的大学问家一般。试想一下，若有人天天给你讲“今天早餐我吃了一个cake外加一个egg，中午的手术放了三个stents，简直就是万德福（wonderful）”，我相信大家听到这样“鸟语花香”的演讲时跟我感觉应该是一样的：这位的砖家真的很“泰瑞宝（terrible）”。 问题三：BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥区别，国家医保不待见后者，前者就有优势吗？ 解答 孔较瘦所在医院以前是检测NT-Pro-BNP以诊断心力衰竭的，但由于国家医保不愿支付这部分检测费用，要求所有患者住院期间检测NT-Pro-BNP均要家属签字，这种政策影响决策的事情在中国屡见不鲜。为减轻临床负担，改为同等检测价格的BNP。许多人对于BNP和NT-Pro-BNP之间的异同并不清楚，以至于经常用老眼光看待新事物，整出了不少麻烦。BNP 检测阵营是博适（Biosite）公司，其检测方法得到美国 FDA的批准并申请专利，其后的五年都是BNP 独步天下的时代，其检测意义得到几乎所有大型随机对照试验（RCT）的认可以及欧美心衰指南的推荐。2002 年瑞士罗氏（Roche）公司的NT-proBNP也得到美国 FDA 的批准并上市，并且临床试验也逐步增多，以至于2005 年之后欧美各版心衰指南又开始推荐 NT-proBNP 水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。二者异同大家可以参照下方表格。 BNP NT-proBNP 成份 32个氨基酸 76个氨基酸 生物活性 有 无 半衰期 20分钟（容易分解，需快速送检） 120分钟（检测容易，可信度高） 清除机制 主要通过中性内肽酶和受体清除，小部分通过肾脏清除，肾脏功能影响较小 主要经肾脏清除，受到肾脏功能影响较大 体外室温稳定性 4小时 72小时以上 CHF诊断 （合适的cut-off值） ＜100 pg/ml（排除HF） 100~400 pg/ml（灰区值） ＞400 pg/ml（诊断HF） ＜300 pg/ml（排除心衰，非年龄依赖性） ＜50岁，＞450 pg/ml（诊断心衰）； ＞75岁，＞1800 pg/ml（诊断心衰） 检测手段 床旁检测或实验室检测 床旁检测或实验室检测 是否受重组BNP药物影响 是 否 总体而言，BNP具备生物活性，而NT-Pro-BNP作为其孪生兄弟，并不具备生物活性；BNP的半衰期较短，需要快速送检，而NT-Pro-BNP则相对稳定。 临床中为处理心力衰竭，可为患者输注重组BNP，当前的临床检验手段并不能区分重组BNP和自体BNP，所以若要评估其治疗效果，只能检测NT-Pro-BNP。 BNP经肾脏代谢少，受肾功能影响也较小，而NT-Pro-BNP则受到肾脏功能影响较大，所以二者在有明显肾功能异常的患者中，并见得是平行变化的，也就是说，虽然二者在心衰患者中的含量具备一定相关性，但试图根据一个检验项目的测量值估算另外一个的做法并不严谨。 问题四：为什么NT-proBNP的参考值要根据年龄进行分层，BNP也需要这样做吗？ 解答 前文已经提到，NT-proBNP在人体中主要通过肾脏进行清除，血液中NT-proBNP水平与肾小球滤过率呈相反关系。即使是健康人，随着年龄的增加，肾功能也会不断衰退，因而血中NT-proBNP水平会逐渐升高。基于此，为了提高NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性，特根据年龄对各参考值进行校正。而BNP在肾脏中的代谢很少，受到肾功能的影响也就小，故而不需要根据年轻进行分层。 ICON研究在以往工作的基础上综合分析，指出了NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截点为1243 pg/mL。由于年龄对其有明显影响，随后根据年龄分组，分别采用450 pg/mL、900 pg/mL和1800 pg/mL为截点，可将总体阳性预测提高至88%，并不降低总的敏感性或特异性。这样虽然比单一截点策略更复杂，但是NT-proBNP用于年轻心力衰竭患者的敏感度增高，老年心力衰竭患者的特异性增强。需要注意的是：体重过重、存在肾功能损害时无需调整诊断和排除截点，除非偶尔有年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病或者患者存在严重的肾脏疾病。约有20%的急性呼吸困难患者NT-proBNP位于灰区。在急性心力衰竭引发的呼吸困难患者中，灰区多见于症状较轻的心力衰竭、舒张性心力衰竭以及体重指数增高者。因而灰区并不代表良性预测，更不能代表阴性结果。 NT-proBNP鉴别呼吸困难患者病因是否是急性心力衰竭的最佳截点 项目 年龄（岁） NT-proBNP水平（pg/mL） 诊断心衰 ＜50 ＞450 50-75 ＞900 ＞75 ＞1800 灰色区域 急性心衰可能性低，不排除慢性心衰，同时考虑有无肾脏疾病或肺部疾病 排除心衰 非年龄依赖性 ≤300 另外，上述诊断截点有特定的适用范围，即主要针对急性呼吸困难的患者，因此不能用于慢性心力衰竭的鉴别诊断。 问题五：如何理解正常参考范围、急性心力衰竭的排除截点、诊断截点？ 解答 前文已经提到，BNP和NT-proBNP主要用于急性心力衰竭患者的诊断和排除诊断，慢性心力衰竭的患者的可靠性要大打折扣。我们在临床上根据二者特点设定参考值，并根据年龄分层设置了新的诊断截点和排除截点，也是为了提高诊断的特异性，减少急诊资源的浪费和过度医疗。其中，正常参考范围是指绝大多数正常人（排除了可能影响BNP和NT-proBNP水平的因素）的NT-proBNP的浓度范围。在该浓度范围内，心衰（无论是急性还是慢性）可能性低。排除截点是指低于此截点，不考虑急性心衰。诊断截点是高于此截点，急性心衰可能性高，记住是急性心衰可能性高。 让大家失望的是，目前诊断慢性心力衰竭的BNP/NT-proBNP 截点难以确定。这是因为慢性心力衰竭患者的BNP/NT-proBNP 水平总体低于急性心力衰竭，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等。因而慢性心力衰竭的诊断应遵循相关的流程。 临床上怀疑为 慢性心力衰竭的患者 ↓↓ 临床检查、心电图、胸片和超声心动图检查 ↓↓ 检测NT-proBNP和BNP 排除心衰 灰色区域 诊断心衰 诊断不确定，需作进一步的鉴别诊断 >2000 pg/mL 问题六：检测值位于年龄分界点或诊断截点及其附近时，如何判读？ 解答 年龄分层的主要目的是校正肾功能下降对NT-proBNP水平的影响，提高诊断的灵敏度和特异性。对于位于年龄分界点（如50岁、75岁）及其附近的人群来说，采用较低的年龄段的诊断截点，灵敏度相对较高，而采用较高年龄段的诊断截点，特异性较好。临床医生可结合其他指标做进一步判断。比如一个患者年龄75岁，但是其NP-proBNP水平为1650pg/ml，那么如果按照50-75岁之间的参考值，则应诊断为心力衰竭，其不至于漏诊（敏感性），若按照＞75岁人群的标准则可能误诊（特异性），此时很有必要结合超声、临床症状和体征进行综合判断。 换言之，对于年轻人而言，NT-proBNP的诊断急性心衰的敏感度高，对于老年人而言，NT-proBNP则特异性好。这一标准对于慢性心力衰竭应该谨慎看待。 在结果判读时，需要记住任何一个检测指标都不能给出一个“非黑即白”的结果，因而将检测数值理解为疾病的可能性和严重程度要比理解成有无的意义更大。NT-proBNP是心力衰竭的标志物，因而其水平与心力衰竭的可能性、心力衰竭的严重程度相关。NT-proBNP水平大于某诊断截点，仅说明存在心力衰竭的可能或者心力衰竭可能性较高，但不一定是心力衰竭。因而即使是小于某诊断截点但是又在该诊断截点附近时，也需要考虑心力衰竭的可能。 问题七：NT-Pro-BNP升高的就一定是心衰吗？为什么要设定灰度区间？ 解答 不管是BNP还是NT-proBNP，其水平变化虽然反应了心腔内压力变化，但同样收到很多因素影响。因此了临床上对二者均设定了排除截点和诊断截点。而诊断和排除截点之间的便为灰色区域，有人将此区域水平定义为BNP和NT-proBNP中度升高。众所周知，心力衰竭和心肌梗死一样，都是临床诊断，而非实验室诊断，所以当测值位于灰色区间时，便应该结合临床，提高诊断准确率。 NT-proBNP中度升高但无急性心衰患者的呼吸困难原因 疾病 占比 疾病 占比 COPD/哮喘 12% 肺栓塞 3% 肺炎/支气管炎 12% 肺动脉高压 1% ACS/胸痛 12% 心包炎 1% 心律失常/心动过速 8% 其他 21% 肺癌（含转移性） 5% 包括：贫血、肿瘤、胃肠道疾病、睡眠障碍、感染性休克 焦虑状态 5% 原因不明 19% 可以影响测值相关因素的有以下几项： 非心力衰竭因素，如心房颤动、败血症、烧伤、卒中、肺部感染、肺癌、肺动脉高压、肺栓塞以及肾功能严重低下可导致NT-proBNP轻度升高。这些因素均为心力衰竭危险因素，因而在此种情况下也要立即查找病因，及时干预，以减低心力衰竭发生的风险。 肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。而ACE-I、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使NT-proBNP浓度降低。 沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。因此需要在进行药物治疗前测定NT-proBNP的基础水平，作为诊断、预后和疗效评估的参考。 剧烈运动会引起NT-proBNP一过性升高，因此抽血前应避免剧烈运动。 对于二尖瓣狭窄或者急性二尖瓣反流的患者或者心脏射血分数正常的心衰患者，即使症状很严重，NT-porBNP也可能水平较低。对于心衰发作时间低于1 h的患者，NT-proBNP可能仍保持较低水平。因此对于NT-proBNP阴性而临床上高度怀疑心衰的病人也应立即查找原因。 孔较瘦有话说（小结） BNP和NT-proBNP都是诊断急性心力衰竭的利器，对于鉴别心源性哮喘和肺源性哮喘的价值极大。 BNP和NT-proBNP各有优缺点，前者有生物活性，但半衰期短，既可以人工合成当作药物使用治疗心衰，也可以用作检测指标；后者相对稳定，但收到肾功能影响较大，需按照年龄进行分层。 位于诊断截点以上者诊断心衰的准确性高，位于排除截点以下者，非心源性哮喘可能性极大。中间的灰度区间，必须结合临床进行判断。 心力衰竭是临床诊断，非实验室诊断，亦非影像学诊断，脱离临床病史、症状体征者，诊断心衰要慎重。 不管是BNP还是NT-proBNP，绝不能根据检验报道的参考值一刀切，将其视为“正常”和“异常”两种情况。很多时候，考验一个医生水平的就是灰区时的鉴别诊断。 这里是年轻医生自己的公众号 |
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