全面解读心内科常用指标：Ｂ型利钠肽

利钠肽（NP）家族包括 ANP、BNP、CNP、DNP 和 VNP 等，是脊椎动物体内用于调节循环系统的容量和渗透压的一大类物质。

从原始圆口纲脊椎动物到高级的灵长类动物体内都可以找到利钠肽，其中最原始的一类利钠肽 CNP 可能在这个星球上已经存在了上亿年，越高级的物种在体内所能找到利钠肽家族种类就越多。

当然，我们临床医生更关心的是 BNP。1988 年，日本学者 Tetsuji Sudoh 首次从猪脑内分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，因为是从猪脑当中分离的，所以乳名叫脑钠肽。

这个发现随即在大名鼎鼎的 Nature 杂志上发表。猪们很兴奋，可是它们并没有高兴多久，1991 年 Mukoyama 等发现实际上 BNP 在很多脏器都可以分泌，而主要其实是由心室分泌。

随后 10 年中 BNP 一直是生物学界研究的热点。其名称繁多，不但叫脑钠肽，也可以叫脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、Ｂ型钠利尿肽、Ｂ型钠尿肽、Ｂ型促尿钠排泄肽、Ｂ钠尿肽，但最正规的命名应该是-----Ｂ型利钠肽（BNP）。

看到同一个物质在我国能有这么多合法马甲，我和我的小伙伴们都惊呆了。

BNP 存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，随后形成 proBNP，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利钠肽原）。

BNP 主要在肺、肾脏经内切酶降解或大血管内受体清除，而 NT-proBNP 主要经肾脏排泄。因此临床上 BNP 可以制成治疗心衰的药品（如新活素），同时测定血压中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以对心衰进行诊断和评估。

正如肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T 那场旷日持久的大争论一样，以博适（Biosite）公司为代表的 BNP 检测阵营和以和罗氏（Roche）公司为代表 NT-proBNP 检测阵营近几年也是擦枪走火，是非不断。本文无意介入商场是非，但简单了解这两个检测方法的历史，有助于公正解读 BNP 和 NT-proBNP 的临床意义。

2000 年 11 月美国 Biosite 公司 BNP 检测方法得到美国 FDA 的批准并申请专利，Biosite 的专利保护的很好，可以说在 2000 年到 2005 年之间基本是 Biosite 公司的 BNP 独步天下的时代。BNP 的检测意义得到几乎所有大型随机对照试验（RCT）的认可。

最早在 2001 年 ESC 心力衰竭指南，美国 2005 年 ACC/AHA 心力衰竭指南，直至目前欧美最新版本心衰指南都推荐将血液 BNP 水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。

2002 年 11 月瑞士 Roche 公司 Elecsys NT-proBNP 得到美国 FDA 的批准并上市。2005 年之后基于众多 RCT 研究的证据，欧美各版心衰指南开始推荐 NT-proBNP 水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。

心衰标志物检测市场是一块巨大的蛋糕，有商业利益就必然有竞争，有竞争就难免相互排斥。但总而言之，两者各有千秋。

说你长的高，好！你有希望象姚明，叱咤篮坛；说你长的矮，好！你有希望象杨利伟，九天揽月。总之，兄弟你前途无量。

到底高好还是矮好？优点有时候从另外一个角度看可以变成缺点。说你长的高，惨！你有可能是巨人症；说你长的矮，惨！你有可能是侏儒症。

好的，做完了上面的铺垫，下面才正式开始。

BNP 和 NT-proBNP 的比较

	BNP	NT-proBNP
来源	由 proBNP 裂解而来	由 proBNP 裂解而来
氨基酸数量	32	76
分子量	3.5 KD	8.5 KD
生物学活性	利尿、扩血管、抑制 RASS	无生物学作用
主要清除机制	在肺、肾脏经内切酶降解或受体清除	经肾脏排出
半衰期	20 min	120 min
年龄增长影响	+	++++
受肾功能影响	+	++++
受性别、体重等影响	+	++
体内浓度	低	高
体外稳定性	差，常温保存半天	好，常温可保存 7 天
试管要求	需抗凝剂，非硅化玻璃试管	无要求

BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩尔裂解而来，如上表所示二者有很多不同点。不同角度就有不同的解读，优点有时从另一角度看可以变成缺点。

更长的半衰期似乎意味着更长的检测窗口，不易漏诊心衰，但却不能即时快速判定心衰的治疗效果和目前真实的心衰病情，这二者在心衰诊断诊疗中哪一个更重要显而易见。

而就目前免疫检测水平，二者血液浓度差别早已不是问题。含抗凝剂的非硅化玻璃试管也不会增加很多检验成本。常温半天稳定存放已足够满足临床检验要求，似乎看不出稳定保存 1 周有什么临床价值，我们也不可能等上一周再看检查结果。

在 BNP 和 NT-proBNP 众多不同点中只有受肾功能影响是无法解决的，这一点在下文会详细提及。当然无论是 BNP 还是 NT-proBNP 在心衰中应用都是对临床了不起的贡献。

BNP / NT-proBNP 与急性心衰

BNP / NT-proBNP 指标在心衰诊断和鉴别诊断中有重要价值。

总体上说 BNP/ NT-proBNP 指标在急性心衰中的临床价值要大于慢性心衰的临床价值；在急性心衰中排除截点的可靠程度要大于诊断截点的可靠程度。

在急性心衰中 BNP / NT-proBNP 目前采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略，其排除截点比诊断截点更为可靠。

BNP 的排除截点为＜100 pg/ml。

NT-proBNPP 的排除截点为＜300 pg/m。

即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截点，其急性心衰的可能性是很小的。

BNP 的诊断截点为 ≥ 300 pg/ml。

NT-proBNP 的诊断截点为 ≥ 450 pg/ml（＜50 岁），≥ 900 pg/ml（50－75 岁），≥ 1800 pg/ml（>75 岁）。

需要注意的是在急性心衰诊断中 BNP /NT-proBNP 诊断截点应结合临床表现和其它实验室检查综合征判定。

BNP / NT-proBNP 与慢性心衰

BNP / NT-proBNP 指标在慢性心衰诊断和预后的评估有一定价值。

（1）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截点

在慢心衰中 BNP / NT-proBNP 同样采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略。

BNP 的排除截点为＜35 pg/ml。

NT-proBNPP 的排除截点为＜125 pg/ml。

即如果 BNP / NT-proBNP 小于排除截点，其慢性心衰的可能性很小。

（2）BNP / NT-proBNP 在慢性心衰中的诊断截点

让大家失望了，诊断慢性心力衰竭的 BNP / NT-proBNP 截点难以确定。

这是因为慢性心力衰竭患者的 BNP / NT-proBNP 水平总体低于急性心力衰竭，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等。

临床应结合病史、临床表现和其他检查手段的结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。

（3）BNP / NT-proBNP 对慢性心力衰竭预后评估作用

BNP /NT-proBNP 是心力衰竭患者死亡和再次入院的独立危险因素。患者入院即检测 BNP /NT-proBNP 有助于远期风险的评估。任何时间单次测定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危险分层。重复测定会提供更多的预后信息。BNP /NT-proBNP 的预后判断价值通常优于其他的生物标记物，如内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子α、Ｃ－反应蛋白等。

（4）BNP / NT-proBNP 与 NYHA 心功能分级

这是一个比较激动人心的问题。慢性心力衰竭患者 BNP / NT-proBNP 水平增高的程度与 NYHA 心功能分级和二维超声左心室射血分数（LVEF）存在相关性：心功能分级越高、LVEF 越低，BNP / NT-proBNP 增高越显著。

但是很多试图将 BNP / NT-proBNP 值与 NYHA 心功能分级具体级别及 LVEF 具体数值相对应的研究最终结果均不一致，甚至相互矛盾。

2012 ESC 心衰指南认为 6 分钟步行试验、运动平板试验、NHYA 心功能分级所代表的运动能力，其核心是峰值氧耗量和 EF、BNP 等代表静息血流动力学测量指标之间的相关性较差。

另一方面，制定于 1928 年 NHYA 心功能分级虽然在临床上广为使用，但其判定标准受主观因素影响明显，同时 II / III 级界定标准较为模糊也进一步造成它与 BNP /NT-proBNP 值之间对应关系较差。

最后 BNP / NT-proBNP 中，尤其是 NT-proBNP 受影响因素较多，所以在临床上很难制定其与 NHYA 心功能分级相对应的数值范围。

最后给亲们上个 BNP / NT-proBNP 在急慢性心衰中的诊断流程图，眼尖的朋友可以看到如果顺着灰色诊断路径可以省去 2 处超声心动图的费用。

BNP / NT-proBNP 与舒张性心力衰竭

舒张性心力衰竭是指一组具有心力衰竭的症状或体征、左心室射血分数正常而以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床综合征。

超声心动图检查是舒张性心力衰竭重要的诊断依据，而近年 BNP /NT-proBNP 检查已经成为舒张性心力衰竭重要的辅助诊断依据。

如果患者有心力衰竭的症状或体征，同时 EF > 50% 且左室舒张末容积指数<97 ml/m2，在此前提下如果 BNP>200 pg/ml 或 NT-proBNP > 220 pg/ml 并合并有 E/E’>8 、E/A < 1、左房扩大、左室肥厚、肺静脉血流频谱 S/D 增高、房颤中的任意一项，可考虑舒张性心力衰竭。

下图 A 和 B 路径，超声诊断舒张性心力衰竭依据充足。C 路径因仅有 6 个并列指标之一，故依据不充足，如 C 任一指标加 BNP > 200 pg/ml 或 NT-proBNP > 220 pg/ml 也可诊断舒张性心力衰竭。

BNP /NT-proBNP 与冠心病

冠心病心肌缺血可引起 BNP / NT-proBNP 的升高，主要的机制有心肌缺血缺血使心室舒缩功能障碍引起心肌牵拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP /NT-proBNP 的产生。

其他因素还包括心率增快、血管收缩、抗利尿作用、心肌肥厚和细胞增生等。因此在急性冠脉综合征（ACS）和慢性稳定性冠心病中都会不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。

对于 ACS 其主要临床意义在于协助 ACS 引起心衰的诊断，而对于慢性稳定性冠心病其主要临床意义在于预测远期死亡风险。

肾功能不全

这个重要问题在相关的专家共识中并未提及。虫哥身边就曾发生过一个麻醉科主任因为对 NT-proBNP 认识不足，硬是把一个慢肾 NT-proBNP 5800 pg/ml 的患者硬是从手术台上赶下来，至今还没做手术。

众多的研究均表明在 BNP / NT-proBNP 中，肾功能不全对 NT-proBNP 的影响要大于 BNP，这是由于 NT-proBNP 主要在肾脏清除，而 BNP 主要在外周循环清除。

所以我们在应用 BNP / NT-proBNP 指标尤其是 NT-proBNP 时，仍要注意以下几个方面的问题。

1. 尽管 NT-proBNP 设定年龄分层截点校正了随年龄增长而肾功能下降的问题，但并没有考虑到其它病因如糖尿病、高血压病对肾功能的影响。虽然这些患者不一定都会发展到糖尿病肾病、高血压肾损害的阶段，但这些疾病对肾功能的影响是独立于年龄因素之外的且不可忽略。

2. 在慢性肾功能不全中，基于 GFR 指标与 NT-proBNP 值之间的研究未能得出一个可为临床采纳的校正公式或截点，这使得在慢性肾功能不全患者中 NT-proBNP 指标解读较为困难，临床价值也打了折扣。

3. 在临床中心衰与肾衰通常同时存在，互为因果。心肾综合征分 5 型：

I 型 急性心功能损伤引起急性肾功能损伤；

II 型 慢性心功能损伤引起慢性肾功能损伤；

III 型 急性肾功能损伤引起急性心功能损伤；

IV 型 慢性肾功能损伤引起慢性心功能损伤；

V 型急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能不全。

既然无论在急慢性心衰中，肾衰的出现总是如影随形，那么使用受肾功能影响如此显著的指标评定心衰，不能不说是个硬伤。

（本文完）

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