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文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2017,40(05): 380-385 作者：纵单单 陈平
1998年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)全球倡议(GOLD)启动，其目标是根据已发表的最佳科学研究成果制定慢阻肺的管理推荐。第1版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略于2001年发布，2006年和2011年分别根据已发表的研究进行了全面修订。最近，GOLD 2017已于2016年11月16日正式发布[1]。本次更新是GOLD历史上第4次重大更新，纳入了2015—2016年的最新研究成果，更新内容涉及慢阻肺的定义、病情评估、药物治疗及非药物治疗、并发症管理等诸多方面。本文对主要更新部分及相关文献进行解读。
一、慢阻肺的定义 GOLD 2017报告将慢性呼吸道症状纳入慢阻肺定义中，指出慢阻肺是一种可防可治的常见病，以持续呼吸道症状和持续气流受限为特征，与气道和(或)肺对有害微粒或气体的异常反应有关。1995年最初将慢阻肺定义为具有气流受限的慢性支气管炎和(或)肺气肿[2]。由于慢性支气管炎不能反映与慢阻肺的气流受限程度，且部分患者在出现明显气流受限前并无慢性咳嗽症状，故各大指南逐渐将其从原定义中删除。2001—2005年的GOLD报告中把具有慢性咳嗽、咳痰症状，但肺功能正常者定位为慢阻肺的'GOLD 0级，高危期' [3]。但之后的研究显示，并非所有的GOLD 0级患者都会发展成慢阻肺，缺乏预测性[4]。因此，2006年之后，GOLD 0级又被取消。尽管如此，关于慢性支气管炎在慢阻肺中的意义一直存在争议。
慢性支气管炎在临床上以咳嗽、咳痰为主要症状，每年发病持续3个月，连续2年或2年以上。根据此定义，仅有少部分患者能达到诊断标准，但若使用SGRQ问卷定义慢性支气管炎则敏感度更高[5]，而老年人、吸烟指数高及有职业暴露因素者中慢性支气管炎的发生率更高。该研究结果提示，慢性呼吸道症状在慢阻肺患者中被低估。值得注意的是，慢性呼吸道症状的发生可能早于气流受限，且与急性呼吸样事件的发生密切相关[6]。肺功能正常者亦可存在慢性呼吸道症状，大量无气流受限的吸烟者存在肺部结构性改变，如肺气肿、气道壁增厚及残气量增多等[6,7]。以上研究结果提示，慢性呼吸道症状可能是慢阻肺的一种临床表型，应被重视和早期干预。
二、慢阻肺综合评估工具的更新 目前使用的慢阻肺综合评估工具最初由GOLD 2011报告更新提出，摒弃了传统的肺功能分级的评估模式，引入患者的临床症状和未来加重风险[8]。但其本身同样存在一定的局限性：首先，ABCD评估工具与肺功能分级相比，并不能更好的预测慢阻肺患者的病死率或其他重要临床结局[9,10,11]。其次，D组患者的评估同时受'肺功能分级'和'急性加重史' 2个因素的影响，容易造成混淆[12]。此外，尽管在整体人群水平，FEV1是预测病死率、住院或者其他重要临床结局的重要因素，但其在指导个体化治疗方面准确性不足，不能单独用于指导慢阻肺治疗。为了纠正上述不足，在维持一致性和简便性的基础上，GOLD 2017对ABCD评估工具进行了优化，将肺功能从综合评估系统中剔除，仅采用呼吸道症状和急性加重风险进行ABCD分组，肺功能分级与ABCD分组相互独立，这意味着部分无急性加重的患者将会被分至GOLD 4级、B组。新版的评估工具突出了疾病症状和急性加重风险在指导治疗中的重要性，并在某些情况下(如住院或者急性加重需要紧急治疗等)，临床医生并不了解患者的肺功能分级，只能根据患者的临床症状和急性加重史对病情进行评估。新版综合评估系统将分为3个步骤：首先，通过肺功能检测确诊慢阻肺；其次，根据FEV1评估气流受限程度；最后，使用mMRC和CAT评估患者的临床症状，并记录患者前一年的急性加重史，对患者进行ABCD分组，指导慢阻肺的治疗。
三、吸入技术的评价和定期评估 吸入治疗是慢阻肺治疗的基石，GOLD 2017报告着重强调对吸入技术进行教育和培训的重要性。市场上常见的吸入装置包括雾化器、定量吸入器、软雾吸入器、吸气启动装置(吸气启动的定量吸入器)、单剂量干粉吸入器和多剂量干粉吸入器等[13]。不同的吸入药物配套使用的吸入装置不同，至于哪一种吸入装置更好，目前尚无定论。研究结果显示，超过2/3的患者在使用吸入装置时出现至少1项错误[14,15,16]。仅有23%的慢阻肺患者在出院后仍能正确使用干粉吸入器[17]。吸入装置的不正确使用导致慢阻肺症状控制不良[15]。影响吸入装置正确使用的主要因素包括老年人、同时使用多种吸入装置及使用前未对吸入技术进行教育[18]，而通过教育(尤其是教学-反馈的教育方式)能改善部分患者的使用情况[18,19]。研究结果表明，尽管慢阻肺患者在使用不同吸入装置时出错的类型和频率不同，但是每一种装置都需要在使用前对吸入技术进行解说和定期检查[20,21,22,23,24,25,26]。因此，定期检查患者使用吸入装置是否正确非常重要，可以鼓励患者定期携带吸入装置到医疗机构进行吸入技术培训。如果患者经过教育后仍然不能掌握吸入技术，则建议更换另一种吸入药物及装置。在制定吸入方案时要结合患者的病情严重程度、身体活动能力以及认知能力等[13,27,28]，但是迄今为止，选择药物前仍未对患者进行适合的测试。
四、慢阻肺与肺康复 肺康复治疗可以改善稳定期慢阻肺患者的呼吸困难、生活质量和运动耐量(A类证据)[29]。肺康复治疗的最佳获益时间为6～8周，目前尚无证据能够证实12周以上的肺康复治疗效果更好[30]。GOLD 2017报告推荐运动训练的频率为1周2次。肺康复治疗适应于绝大多数的慢阻肺患者，包括高碳酸血症者[31]。患者接受肺康复治疗后，其运动耐量和生活治疗均得到显著改善，中重度患者疗效更佳[29]。在慢阻肺急性加重后的4周内开始肺康复治疗，可以降低再住院率和病死率[32]。然而，并非越早开始肺康复治疗越好，在急性加重48 h内开始肺康复治疗并不能降低1年内再住院率或者更好的改善患者的健康状况，甚至可能会导致病死率增加[33]。这提示我们，在临床实践中，肺康复治疗前应对患者进行评估和筛选，把握肺康复治疗时机，制定个体化肺康复计划，旨在最大限度的改善患者的整体功能。
五、慢阻肺的自我管理、整合医疗及姑息治疗 1．自我管理：
GOLD 2017报告强调了自我管理在慢阻肺治疗中的重要作用。慢阻肺的自我管理是一个有组织性的但又个体化的过程，通常由多个部分组成，主要目的是激励、促进和支持患者积极适应健康行为，掌握更好的管理自身疾病的技能[34]。自我管理能显著改善慢阻肺患者的健康状况，减少呼吸相关住院率和全因住院率[35]。那么，慢阻肺患者通过自我管理能否降低疾病病死率呢？最近的一项荟萃分析显示：自我管理并不能降低慢阻肺的总病死率[36,37]。目前尚无统一的自我管理规范，未来还需要更多的临床研究去深入探讨。
2．整合医疗： 关于整合医疗在慢阻肺管理中的作用一直存在争议。GOLD 2017新增一篇关于整合医疗对慢性疾病患者临床结局的影响的研究[38]。结果显示远程医疗干预12个月后，患者的生活质量和焦虑、抑郁等心理状态没有得到改善。此次报告指出患者并不能从整合医疗及远程医疗中获益，证据等级为B级。
3．姑息治疗：
慢阻肺患者即使接受了最佳治疗，仍然会有气促、运动耐量下降、乏力等症状，并会感到恐惧、焦虑、抑郁等[39]。全面的姑息治疗能显著改善这些症状，但是既往姑息治疗却仅用于终末期的慢阻肺患者。GOLD 2017报告新增了呼吸困难、恐惧、焦虑、抑郁、乏力姑息治疗相关内容，指出姑息治疗对慢阻肺患者的重要作用(包括非终末期患者)，可以显著提高患者的生活质量。阿片类药物、神经肌肉电刺激、氧疗、使用风扇将气流吹到脸上等方法可以减轻患者的呼吸困难[40,41,42,43,44,45]，证据等级为C级。通过自我管理教育、肺康复、营养支持以及身心疗法能改善乏力症状[46],证据等级为B级。
六、慢阻肺与长期家庭氧疗、长期无创正压通气及经支气管镜肺减容术 1．长期家庭氧疗： 长期家庭氧疗在慢阻肺并发慢性呼吸衰竭患者中的作用毋庸置疑，可以增加重度静息低氧血症患者的生存率[47]。但是长期家庭氧疗对患者的住院率、运动耐量及生活质量等有无影响尚不明确。GOLD 2017报告中引用一项前瞻性多中心研究[48]，该研究共纳入来自42个研究中心的738例中度静息低氧血症或运动相关低氧血症的稳定期慢阻肺患者，结果显示长期家庭氧疗组与非长期家庭氧疗组比较，生存周期、初次住院时间、全因住院率、急性加重率和慢阻肺相关住院率无统计学差异，此外，两组患者生活质量、肺功能及6 min步行距离亦无明显差异(A类证据)，提示长期家庭氧疗对稳定期慢阻肺并发中度低氧血症患者无明显疗效。
2．无创机械通气： 对于慢阻肺并发慢性高碳酸血症的患者，临床医师有时会推荐长期家庭无创正压通气。对于因急性加重或急性呼吸衰竭而住院的患者，无创正压通气可以降低患者病死率[49,50,51]。GOLD 2017报告推荐对于近期住院患者，尤其是存在日间高碳酸血症者，给予长期无创正压通气可以改善非住院生存率(B类证据)。长期家庭无创通气期在稳定期患者健康状况及生存率方面的研究一直备受争议。继GOLD 2015和GOLD 2016后GOLD 2017报告指出，目前的证据尚不足以对稳定期慢阻肺患者制定推荐意见。
3．经支气管镜肺减容术： 近年来，经支气管镜肺减容术治疗晚期非均质肺气肿已经成为研究热点，但由于缺乏循证医学证据肯定其疗效，GOLD文件对此技术的临床应用一直保持观望的态度。GOLD 2017对此作了重大更新，推荐对重度肺气肿患者进行经支气管镜介入治疗，可以显著改善患者的呼气末肺容积、运动耐量、健康状态及肺功能，主要方法包括支气管活瓣植入肺减容术(B类证据)和线圈肺减容术(B类证据)，但并非所有肺气肿患者均适用此项技术，治疗前应对患者进行筛选。该项技术主要适用于重度肺气肿患者[52]，非均质性肺气肿较均质性肺气肿患者疗效更佳[53]，对存在小叶间侧支通气的肺气肿患者无效[54]。报告指出，聚合物密封剂减容术及气道内蒸汽热消融术可能导致病死率增高或急性加重等严重不良反应[55,56,57]，目前并不适用于临床。
七、稳定期慢阻肺的药物治疗 GOLD 2017报告针对新的ABCD分组系统，对稳定期慢阻肺的药物治疗策略亦进行了相应的更新，用药方案更加个体化，包括升级和降级的药物治疗等。
稳定期慢阻肺的药物治疗策略解读如下：(1)A组患者：所有A组患者均需要使用支气管扩张剂(短效或者长效)，评估疗效后可继续、停用或者更换其他支气管舒张剂。(2)B组患者：B组患者的起始用药是长效支气管舒张剂(LAMA或LABA)：长效支气管舒张剂效果优于按需使用的短效支气管舒张剂[58,59]。目前尚无证据支持哪类长效支气管舒张剂作为初始治疗药物能够更好的缓解B组患者的症状，具体药物选择应根据患者对症状缓解程度的感受；对于单药治疗不能有效缓解呼吸困难的患者，推荐LAMA/LABA联合治疗[60]；若患者存在严重的呼吸困难，初始用药应选择LAMA/LABA联合方案；若加用另外一种支气管舒张剂不能改善症状，建议降级至单药治疗；需要综合考虑B组患者可能存在的合并症及其对症状和预后的影响[61,62]。(3)C组患者：C组患者的起始用药首选长效支气管舒张剂单药治疗，推荐LAMA：在两项头对头研究中，LAMA在预防急性加重方面优于LABA[63,64]；若患者存在持续的急性加重，可联合应用LAMA/LABA，或者LABA/糖皮质激素(激素)。但激素可能增加部分患者发生肺炎的风险，因此首选LAMA/LABA联合用药。(4)D组患者：对于D组患者，首选LAMA/LABA联合治疗：研究结果显示LAMA/LABA联用在改善患者报告的临床结局方面优于单药。若起始采用单药治疗，首选LAMA：因其预防急性加重效果优于LABA；在D组患者中LAMA/LABA联用在预防急性加重和改善其他患者报告的临床结局方面优于LABA/激素；D组患者接受激素治疗发生肺炎风险更高[65,66]。
对于既往诊断或目前怀疑为ACOS或血嗜酸粒细胞增多的患者，LABA/激素可作为初始治疗的首先方案；对于LAMA/LABA无法控制急性加重的患者，推荐以下两种治疗方案：升级为LAMA/LABA/激素(比较LAMA/LABA和LAMA/LABA/激素在预防急性加重方面的研究正在进行中)；转换为LABA/激素，但目前尚无证据证明从LAMA/LABA转换为LABA/激素能更好地预防急性加重。若LABA/激素不能有效改善急性加重或呼吸道症状，可加用LAMA；若LAMA/LABA/激素仍无法控制急性加重，可考虑如下方案：(1)加用罗氟司特：对于FEV1占预计值<>[67]，尤其是近一年至少发生一次因急性加重住院的患者[68]；(2)加用大环内酯类抗生素：其中阿奇霉素的证据最多[69,70]，但用药时要考虑抗生素耐药的问题；(3)停用激素：由于激素可能增加不良反应，若联用激素治疗无效时，及时撤除不会带来额外风险。
八、慢阻肺的出院标准和随访管理 出院标准 1．患者的临床症状和实验室检查结果全面恢复。 2．确定患者能够理解并坚持治疗。 3．再次评价患者的吸入技术。 4．确保患者已经明白何时撤除急性期治疗药物，如糖皮质激素和(或)抗生素。 5．评估患者是否需要长期氧疗。 6．制定并发症的管理计划并随访。 7．按照指南推荐安排随访计划：早期随访：出院4周以内；晚期随访：出院12周以内。 8．识别出患者所有的临床和检查异常。
随访标准 1～4周随访内容 1．评估患者应对常见问题的能力。 2．帮助患者回顾和理解治疗方案。 3．再次评价患者的吸入技术。 4．再次评估患者是否需要长期氧疗。 5．记录患者身体活动的能力及日常活动内容。 6．通过CAT或mMRC问卷评分记录患者的症状。 7．判断合并症的情况。 12～16周随访内容 1．评估患者应对常见问题的能力。 2．帮助患者回顾和理解治疗方案。 3．再次评价患者的吸入技术。 4．再次评估患者是否需要长期氧疗。 5．记录患者身体活动的能力及日常活动内容。 6．评估肺功能：FEV1。 7．通过CAT或mMRC问卷评分记录患者的症状。 8．判断合并症的情况。
九、慢阻肺与合并症 慢阻肺合并周围血管疾病 GOLD 2017报告第六章'慢阻肺与合并症'的心血管疾病部分，新增加了慢阻肺与周围血管疾病(peripheral artery disease, PAD)的相关内容：PAD通常与动脉粥样硬化性心脏病有关，可能对慢阻肺患者的功能活动及生活质量产生影响[71]。COSYCONET研究结果显示8.8%的慢阻肺患者合并PAD，与无PAD的患者相比，合并PAD的慢阻肺患者6 min步行距离更短(108 m vs 103 m)、生活质量更差(SGRQ评分：42.7对49.7; CAT评分：17.9对19.6；EQ-5D VAS：57.2对51.2)。对于有血管事件高危因素的慢阻肺患者，应考虑合并PAD的可能，并充分意识其危害。
慢阻肺与阻塞性睡眠呼吸暂停 慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)被称为重叠综合征[72]。与单纯的慢阻肺或OSA患者比较，重叠综合征患者的预后更差。与单纯的OSA比较，重叠综合征患者在睡眠期间更容易发生缺氧，发生低氧血症和高碳酸血症的总睡眠时间更长[73]。重叠综合征患者发生呼吸暂停可以导致缺氧更加严重，心律失常更为频繁[74]。此外，与单纯的慢阻肺或OSA患者比较，重叠综合征患者更容易发生日间肺动脉高压[75,76]。
慢阻肺与基础疾病 多病症是指同时存在2种或以上的慢性疾病。在任何年龄阶段的人群中，多病症的发生率均逐渐升高，而慢阻肺常见于绝大多数的多病症患者中。多病症患者同时存在多种疾病的症状，故其症状和体征非常复杂。目前尚无证据表明多病症中慢阻肺的治疗需不同于普通慢阻肺的治疗。由于患者通常难以接受长期使用多种药物治疗，因此多病症患者的治疗应尽量简单。
总之，GOLD 2017报告的主要更新内容如上所述，使得我们对慢阻肺的认识进一步提高，但是仍然存在一些尚未阐明的问题，以后还需要进一步研究探讨。随着国内外学者对慢阻肺的深入研究以及大数据时代的到来和新技术手段的发展，将会有更多循证医学证据和来自真实世界的研究被写入GOLD，指导临床实践的应用。
参考文献（略）
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