背景恶性肿瘤脑转移的发生率较高，患者预后较差。对于单个脑转移灶，手术切除是最常见的治疗手段，且相比全脑放疗（WBRT）能显著改善患者总生存。既往的研究提示，单纯手术切除仍然不够，联合术后WBRT可以降低局部复发的风险。尽管手术切除联合WBRT可以延长至局部复发时间，但研究显示WBRT与患者认知功能下降有相关性。因此，目前手术切除的患者并不是常规进行WBRT，尤其是颅内转移灶个数较少的患者。立体定向放射治疗（SRS）可能可以作为WBRT的替代手段，降低局部复发率。然而，目前仅有回顾性的显示术后SRS是可行的，其确切疗效仍没有足够的证据支持。因此，我们进行了这一单中心，随机III期研究，旨在评估手术联合SRS对比单纯手术，能否延长至局部复发时间。 方法这一单中心随机对照III期研究，入组了年龄>3岁，KPS评分>=70分，能够进行MRI检测，有1-3个颅内转移灶的患者。排除标准包括：既往接受过头颅放疗，既往接受过头颅手术，有柔脑膜转移，小细胞肺癌或血液系统肿瘤；计划接受SRS时，术后颅内空洞灶>4cm（由神经影像学专家评估）。在入组基线时，进行全身病灶评估，患者在入组期间可以接受系统性治疗。 患者随机1:1分配至SRS组或观察组。分层因素包括组织学类型（黑色素瘤 vs 非黑色素瘤），术前脑转移灶大小（<3cm vs. >=3cm）。所有SRS组的患者在术后30天内接受SRS治疗。不同靶病灶体积SRS的剂量如下：16 Gy ( ≤10 cc)，14 Gy (10·1–15 cc)和12 Gy (>15 cc)。主要研究终点为至局部复发时间，自随机之日开始计算。局部复发定义为影像学评估临近手术区或手术区内出现新发病灶，由该研究的神经影像专家评估。对于有1个以上转移灶的患者，任意一个手术病灶出现复发都定义为局部复发。次要研究终点为至颅内其他区域复发时间，定义为随机至出现手术区域以外的其他新发病灶；总生存期，定义为随机至患者死亡。 结果2009年8月13日至2016年2月16日，共入组132例接受了脑转移灶手术切除的患者，4例患者在随机后因为不符合入组标准，不纳入分析。最终，128例患者纳入分析，其中观察组65例，SRS组63例，研究入组流程图见图1. 中位随访时间为11.1个月（IQR 4.8-20.4），截至最后随访日期，85例患者死亡（观察组39例，SRS组46例）。 入组患者的中位年龄为59岁，中位术后放疗剂量为16Gy（范围：12-18）。术前肿瘤最大径的中位值，SRS组为3cm（范围：0.6-5.3），观察组为3cm（范围：0.7-5.7）。SRS组中位的放疗腔体积为8.9cc（范围：0.9-28.6），放疗组63例患者中，共66个病灶接受放疗。 截至最后随访日期，观察组65例患者中，31例（48%）出现局部复发，复发的患者中，13例接受了SRS治疗，9例接受了WBRT治疗，3例接受了手术序贯WBRT治疗，2例接受了WBRT和SRS治疗，1例接受了手术序贯SRS治疗，1例接受了手术序贯分次外照射，1例接受单纯手术，1例患者未行治疗。SRS组组的63例患者中，15例（24%）出现局部复发，7例接受WBRT治疗，3例再行SRS治疗，3例接受手术治疗（术后标本确认为肿瘤转移），1例患者接受激光间质热疗，1例患者未行治疗。 12个月的局部无复发生存，观察组和SRS组分别为43%（95%CI：31–59）和72%（60-87），两组差异有统计学意义，HR=0.46（95%CI 0.24-0.88）；分层log-rank检验P=0.015，如下图2A所示。中位至疾病复发时间，观察组为7.6个月（95%CI：5.3-NR）；SRS组未达到（95%CI：15.6-NR）。6个月的累积局部复发率，观察组和SRS组分别为34%（95%CI 23-46）和15%（95%CI 6-23）。 图2A. 两组的局部复发率对比 观察组共39例患者死亡，中位OS为18个月（95%CI：13-NR）；SRS组46例患者死亡，中位OS为17个月（95%CI：13-22），两组OS无统计学差异，HR=1.29（95%CI 0.84-1.98）；P=0.24，见下图2B。观察组（39例）和SRS组（46例）的死亡患者中，分别有25例（64%）和22例（48%）患者为中枢神经系统转移导致的死亡，比例差值16%[95%CI：-5～37]；P=0.13。 图2B. 两组的总生存期对比 观察组中，12个月至颅内其他区域复发率为33%（95%CI：22-49；43例复发）；SRS组为42%（95%CI:30-48；35例复发），HR=0.81[95%CI 0.51-1.27]；P=0.35，如下图2C所示。 图2C. 两组的至颅内其他区域复发对比 在析因分析中，对于肿瘤最大径≤2.5cm的患者（n=40），12个月无局部复发率为91%（95%CI：81-100）；肿瘤最大径>2.5，≤3.5cm的患者（n=55），12个月无局部复发率为40%（95%CI：27-60）；肿瘤最大径>3.5cm的患者（n=33），12个月无局部复发率为46%（95%CI：31-68）；3组对比无统计学差异，HR=2.3；95%CI 1.2-4.4；P=0.0078；如下图3A所示。在101例原发肿瘤为非黑色素瘤的患者，12个月无局部复发率为54%（95%CI：44-67）；27例黑色素瘤患者，12个月无局部复发率为66%（95%CI：46-94）；两组对比无统计学差异，HR=0.7，95%CI：0.3-1.6；P=0.31，见下图3B。切除1个颅内转移灶的患者（n=79），12个月无局部复发率为53%（95%CI：42-67）；切除2-3个颅内转移灶的患者（n=49），12个月无局部复发率为62%（95%CI：47-81），如图3C所示。 图3A. 不同肿瘤病灶大小的无局部复发比较 图3B. 不同原发肿瘤类型的无局部复发比较 图3C. 不同转移灶数目的无局部复发比较 结论颅内1-3个转移灶行手术完全切除的患者，术后进行手术灶的SRS治疗对比单纯观察，能显著降低局部复发率。因此，对于接受颅内转移灶手术切除的患者，SRS可以成为WBRT的替代治疗手段。 点评随着靶向治疗和免疫治疗等新的治疗手段不断涌现，晚期患者的总生存得到了显著延长，WBRT后的脑功能障碍严重影响癌症患者的生活质量。本研究提示，SRS可以作为WBRT的替代治疗手段，对比单纯观察，能降低局部复发率，且能规避WBRT引发的相关副作用，值得推荐。 Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. www.thelancet.com/oncology. Published online July 4, 2017 19个肿瘤相关临床试验招募患者 点击下方图片即可查看详情 |
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