|
作者：Judy Carmody 编译：冯霄婵 沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心  最近发表的一篇文章评价了CDER和MHRA的GMP检查数据（《2016年FDA和MHRA药品GMP现场检查缺陷报告比较》），文章指出：“过去四年中，GMP事件调查的缺陷在483表中出现的次数最多，药品行业似乎并没有认识到事件调查的重要性。” 一、背景 事件调查（event investigation, EI）目前没有正式具体的流程，负责调查的研究人员没有可以参考的指导步骤。因此，确定调查的方法非常具有挑战性。此外，确定调查大致方向后产生的对调查细节的不同的意见和想法可能导致EI陷入僵局。 通过收集数据，我们发现，除没有EI标准操作流程外，还出现了很多EI过程与CAPA或其他的复杂过程结合到一起的情况，从中无法看出EI的具体操作步骤。制定SOP通常能够为接下来的调查工作节省更多的时间和成本。此外，在适当的合规体系下，对员工进行EI相关培训也是同等重要的。适当的合规体系由事件调查、CAPA、计划外偏差、计划内偏差、投诉和风险评估程序构成。 EI是在安全环境中根据特定的步骤和程序进行的，无需考虑任何其他因素。EI的重点是要找出问题的根本原因，而不是简单地等待问题出现。强烈推荐使用单独EI程序构建您的合规系统，原因有三： 1、能够标准化EI的执行过程，防止具体执行过程与文件要求不一致。 2、在一个程序中进行EI能够使过程变更管理和改进更加简单——每次只需要更改一个文档，而不是几个文档。 3、单独的EI程序可以被更多员工理解，从而减轻培训负担、更好地达到合规要求。  发生异常情况时，员工首先应执行EI程序，并以其为中心执行其他程序（CAPA、风险评估等），捕获其他调查要素。EI程序调查的事件包括但不限于投诉、计划外偏差、意外事件和OOS结果。 二、7个建议步骤 步骤1：清晰准确地描述事件 事件描述包括事件细节——时间、地点、事件情况。通常应用两句到三句话概况事件主要情况，比如：2017年6月21日，在生产车间401观测到批次为XYZ123的Vanilla API生产期间，原材料聚集，无法通过编号为#ABC1234的振动机。 步骤2：收集数据 数据收集对于确定事件根本原因至关重要，必须收集到所有的可能数据，不能遗漏。应根据事件类型客观地收集数据，这些数据通常包括：与事件有关的部件编号、批号、环境条件、涉及人员的姓名、培训记录、批记录、笔记或任何其他有标签或可测量的材料。 步骤3：进行根本原因分析 执行根本原因分析（foot cause analysis, RCA）有多种方法，其中最有效且最简单的为“5个为什么”法。这种方法不仅可以清晰地表明实施过程，还将明确实施收益。如果没有成功分析出根本原因，应记录任何可能的原因，以及为什么没有确定根本原因。这些信息有助于对根本原因的进一步分析。 步骤4：进行影响和风险评估 1、影响评估 影响评估考虑产品以及质量体系的影响，并分析它们与其他产品或质量体系的关联性。为了正确地完成影响评估，应首先确定根本原因，或者至少对根本原因有充分的想法。为评估影响范围，也可能需要收集额外的数据。 2、风险评估 风险评估以根本原因（或可能的根本原因）为基础。评估和管理风险可以使用很多种方法和工具，比如： 失效模型和效果分析（FMEA） 决策树分析（FTA） 危险分析和关键控制点（HACCP） 危险可操作性分析（HAZOP） 预先危险分析（PHA） 建议采用FMEA方法，因为这种方法更简单和直观。风险评估通常是根据独立程序和管理EI的附加文件进行的。进行FMEA时，首先应确定风险，包括确定危害、分析和评估接触这些危害因素的风险。 风险评估能够解决以下问题： 哪里会出错？ 出错的可能性 出错的结果（严重性） 按照严重程度、可能性和检测能力将风险分级。具体做法为：将风险严重程度划分为高、中、低三个等级；发生风险的可能性分为非常可能、可能或不可能三个等级；检测能力分为容易检测、不容易检测、很难检测三个等级。给出严重程度、发生概率和检测可能性后，便可确定总风险水平。评估小组根据总风险水平后确定最有效的补救策略并设计具体行动（如CAPA），最终实施互相认可的策略。这里要注意确保风险评估根据CGMP指南进行。 步骤5：确定CAPA和文件变更 整改措施（corrective action, CA）是根据事件调查结果，为消除造成事件的原因而采取的后续行动。预防措施（preventative action, PA）是独立的活动，不一定与发生的事件有关。PA的目的是防止意外发生，消除潜在的不合格或其他不良情况。在调查期间确定的CAPA应根据单独程序执行、记录并管理，以便在后续行动中可随时停止调查。作为事件调查的附加文件，CAPA包括目标事件的描述、采取的行动以及完成整改的证据和文件。 步骤6：形成结论 结论应参考CAPA，概括事件的情况、根本原因（或推测的根本原因）、影响以及风险评估。 步骤7：启动有效性检验 在完成CAPA的情况下需要进行有效性检验。有效性检验（effectiveniess check, EC）的目的是进行内部监测，如果CAPA充分解决了造成该事件的根本原因，EC可以据此评估事件调查管理的成功性，具体包括：（1）评估在一段时间内是否发生类似事件；（2）存在哪些EI，为防止EI采取了哪些措施；（3）有多少事件是因缺少培训或培训不正确造成的。 三、案例说明 我们以最近一家企业生产的Ⅲ期临床试验药品的为例，解释上述方法在实际中的应用。 这家企业在生产的无菌试剂中发现了未知物质，为调查该事件，企业首先收集数据，并进行审查。根据数据审查结果，企业假定试剂中的未知物质是一种微生物。经检测样本验证，证明该假设成立，即生产的某些过程受到了污染。其次，采用“5个为什么”法确定污染的可能来源，包括生产和加工步骤。接下来的影响评估结果表明，有两种试剂批次受到影响。随后对使用的耗材和工艺步骤进行完整，确定整改措施。最后进行有效性检验，验证工艺步骤和变更的耗材确实已经消除污染。  图1事件调查流程图 四、结论 药品研发不可避免会发生意外事件。但如果企业能够对事件调查记录详尽，意味着其对研发、处方制定、工艺变更、内部文件修订、包装配置变更等其他过程进行了详细的调查，并保存有调查记录。这一过程能够为企业决策提供理论依据，因而成为企业生产的最重要的文件之一。 事件调查每个步骤的工作都很有意义，有助于让审查人员看到企业为解决问题事件付出的努力。更重要的是，这种方法具有良好的科学性和合规性。 转载此版本请保留出处，并注明转载自“国际药政通”（SYPHU-IFDPL）。 责任编辑：冯霄婵 |
|
|
