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主诉 男性，88岁。主因“间断发热、咳嗽、咳痰伴喘憋2周，加重4天”，于2016年1月5日收入院。 现病史 2周前患者无明显诱因出现发热，体温最高38.5℃，感畏寒，无寒战，咳嗽，咳黄白痰，痰中带血丝，伴喘憋，外院住院治疗期间先后应用莫西沙星、左氧氟沙星、头孢哌酮-舒巴坦钠抗感染，以及祛痰、平喘等治疗，体温降至正常。4天前，患者咳嗽、咳痰、喘憋加重，转至我院急诊，予头孢他啶联合莫西沙星抗感染疗效不著。 既往史 高血压病史5年，冠心病史5年，前列腺增生病史4年，腰椎压缩性骨折术后2年。 体格检查 体温37.0℃，血压 110/60 mmHg。神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗，可闻及干、湿啰音。心率 100次/分，律齐。腹软，无压痛，肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。 辅助检查 血常规：白细胞计数 6.27×109/L，中性粒细胞比例 67.5%，血红蛋白 110 g/L，血小板计数186×109/L。生化：钾 3.44 mmol/L，肌酐 115 μmol/L，AST 27 U/L，CK-MB 18 U/L。心肌酶：TnT < 0.05="" ng/ml。胸部x线片：双肺纹理增粗模糊，右肺门略饱满。血气分析：ph="">O2 31.1mmHg，PaO2 152mmHg，BE -2.2 mmol/L。 入院诊断 ①肺炎；②冠状动脉粥样硬化性心脏病，心功能 IV级（NYHA分级）；③高血压病（3级，极高危组）；④肾功能不全；⑤贫血（轻度）；⑥前列腺增生症；⑦腰椎压缩性骨折术后。 诊疗经过 入院后，完善痰检查，痰结核杆菌荧光定量检测（Xpert-MTB）阴性、痰培养示正常菌群，痰病理未见瘤细胞，肿瘤标志物阴性、GM测定阴性，先后予美洛培南、头孢他啶联合莫西沙星静滴，效果不著。患者仍有痰中带血丝伴喘憋，复查痰培养提示烟曲霉菌，故予口服伏立康唑 200 mg Q12h（首日加倍），治疗4周，症状消失出院，院外继续口服2周，未再反复。 病例1：胸部CT（入院10天） 主诉 女性，85岁。主因“间断咳嗽、咳痰伴喘息10余年，加重1周”，于2016年2月29日收入院。 现病史 10余年前开始出现咳嗽、咳痰，多以受凉上感为诱因，严重时伴喘息，抗感染、平喘后缓解。1周前，患者受凉后症状加重，伴喘憋，先后应用莫西沙星联合氨曲南、舒普深抗感染，甲强龙平喘等治疗3天，喘憋好转。 既往史 高血压病史20年，冠心病史5年，甲状腺癌术后10余年，胃壁间质瘤切除术后2年。 体格检查 血压 160/70 mmHg。神清，精神弱，喘息貌。双肺呼吸音粗，可闻及干、湿啰音。心率 90次/分，律齐。腹软，无压痛，肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。 辅助检查 血常规：白细胞计数 6.86×109/L，中性粒细胞比例 56.2%，血红蛋白 116 g/L，血小板计数 182×109/L。生化：钾 3.76 mmol/L，肌酐 84 μmol/L，AST 20 U/L，CK-MB 19 U/L。心肌酶：TnT < 0.05="" ng/ml。血气分析：ph="">O2 116 mmHg， PaCO2 35.7 mmHg，BE -1.2 mmol/L。肺部CT：双肺多发薄壁透亮区，双肺见多发大小不等的结节，边缘清晰，部分位于胸膜下。 入院诊断 ①慢性支气管炎急性发作；②冠状动脉粥样硬化性心脏病，心功能Ⅳ级（NYHA分级）；③高血压病（3级，极高危组）；④甲状腺癌术后；⑤胃壁间质瘤术后。 诊疗经过 入院后予头孢哌酮-舒巴坦钠静滴，症状好转。14天时，患者出现发热，体温 38.2℃，伴流涕、咳嗽，咳黄白痰，量不多，感喘息。症状呈渐行性加重，体温 38.2~39.2℃，咳嗽，痰中带血丝，喘憋明显。予莫西沙星、头孢他啶静点，口服清热解毒中药疗效不佳。复查痰培养提示烟曲霉菌，静滴伏立康唑 200 mg Q12h（首日加倍），治疗 6天症状明显好转，体温正常，患者签字离院。院外口服伏立康唑 2 周，未再复诊。 病例2：胸部CT（入院当天） 病例讨论 侵袭性曲霉菌病的临床属性 高危人群 侵袭性曲霉菌病是严重的机会性感染，主要发生于免疫系统受损患者，例如持续性中性粒细胞减少和肿瘤患者[1]。相对于曲霉菌定植患者，侵袭性患者多患有癌症或接受器官移植，不仅更需要支持治疗，还具有更高的死亡率。现已证实，15%的骨髓移植患者并存肺侵袭性曲霉菌病。而高龄、骨髓移植、高 SOFA 评分和机械通气或者 RRT 与预后不良呈独立相关。因此，持续性粒细胞减少和实体器官移植是侵袭性曲霉菌病并确切高危因素[2]。 重症监护室患者继发侵袭性曲霉菌病的危险因素还包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肝硬化、严重脓毒症[3]。从 COPD 患者下呼吸道样本分离出曲霉菌的发生率明显增加[4]，其并发侵袭性曲霉菌病急症主要归因于长期使用糖皮质激素[5]。肝硬化本身可改变体液、细胞免疫应答，激活补体，进而增加感染风险[6]。 临床线索 侵袭性真菌疾病的症状、体征包括：难治的或反复发热，胸膜痛或摩擦音，呼吸困难，咳血，或肺功能恶化。确诊侵袭性曲霉菌病的患者常兼具更一致性特征--抗生素难以治疗的发热、呼吸困难和咳血。侵袭性肺曲霉菌病的典型CT表现至少含以下一项：楔形损害，晕轮或空气新月征（图1-3），肺空洞形成或结节[7]。 图1 肺脏CT提示肺实变（楔形损害）：肺叶、肺段或亚段范围梗死；“空气新月征”：晚期坏死组织溶解、吸收，含气空腔形成 图2. 肺脏CT提示“晕征”：软组织密度结节或肿块周围环以浅淡的磨玻璃样晕；病理基础为出血性肺梗死，中央的结节或肿块为坏死肺组织，周围晕环则代表坏死周围出血区 图3. 肺脏CT提示曲霉菌球：曲霉菌寄生在肺原有空洞（如结核空洞）或空腔内（如肺囊肿），曲霉菌的菌丝形成游离状态的霉菌球 诊断流程 临床和影像学表现多为非特异性，还可能被潜在的急性病程所掩盖。一项系列研究中，由于缺乏可靠的临床和影像学检查，超过六成侵袭性曲霉菌病患者是通过尸检确诊的。另一项重症监护室人群组研究中，67例确诊患者中仅12人肺脏 CT 可见晕轮或空洞形成[8]。在临床实践中，当从非无菌部位特别是在气管和支气管分离出烟曲霉时，侵袭性曲霉菌病的诊断经常受到质疑。虽然肺活检等侵入性诊断方法，对于证实曲霉菌感染是必须的，但是在严重呼吸功能不全和危重患者往往是不可行的[9]。非侵入性诊断试验，如被整合到诊断法则中的 GM 测定已获证实仅适用于骨髓移植和癌症患者[10]。 病例启示 第1例患者虽无肿瘤、恶性血液病等高危因素，仍不能排除 COPD 可能；第2例患者存在 COPD，属于高危人群。两者均存在抗生素难以治疗的发热、痰中带血、喘憋表象，胸部X线表现欠典型，均表现为痰培养阳性且伏立康唑治疗有效，最终确诊为“肺曲霉菌病”。 大部分侵袭性曲霉菌感染患者在收住重症监护室时已有脓毒症、呼吸衰竭和易感状态，如免疫受损状态。确切病因学尚不明晰，诊断需要通盘考量症状、体征、病史、体格检查、环境因素和辅助检查的综合策略。对于诊者，GM 测定价值有限。现阶段推荐做法是，应用临床算法区分定植和侵袭，以决定哪些患者亟需增具针对性的检查。 肺曲霉菌病的临床表现由真菌和感染者的相互作用决定。侵袭性曲霉菌感染往往存在于重症免疫功能低下患者，包括中性粒细胞减少以及日益引起关注的非中性粒细胞减少患者，后者多见于肺移植、危重症和激素治疗患者。 需要提醒临床医生注意的是，没有上述危险因素的患者也可能出现肺曲霉菌感染，早期临床表现多为不典型和非特异性，有时全无发热，及时鉴别、治疗对提高生存率的关键。 使用特定的临床计算方法（表1）或有助于判定到底是曲霉菌定植抑或感染。侵袭性曲霉菌病在影像学上往往无特异性表现。对于免疫功能低下的患者，培养显示有曲霉菌通常具有较高的阳性预测值。从无曲霉菌感染迹象患者的下呼吸道分离出曲霉菌，可确认曲霉菌定植。究竟是定植还是感染，虽然也可通过定量 PCR 判断，仍需要结合临床症状综合断定。从定植再行进展为临床疾病的风险，则主要取决于宿主的免疫损害/抑制程度。 实践心得 肺曲霉菌病患者病情重，获得明确的病原学往往需要一段时间，容易延误治疗，对疑诊患者建议予经验性治疗。指南推荐应用抗真菌药物疗程至少 6-12周，临床医生还需个体化权衡。 参考文献 [1]Meersseman W, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the ICU: an emerging disease. Intensive Care Med. 2007;33:1679-1681. [2]Baddley JW, Stroud TP, Salzman D, Pappas PG. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. 2001;32:1319-1324. [3]Bulpa PA, Dive AM, Garrino MG, Delos MA, Gonzalez MR, Evrard PA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis: benefits of intensive care? Intensive Care Med. 2001;27:59-67. [4]Gustot T, Maillart E, Bocci M, et al. Invasive aspergillosis in patients with severe alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2014;60:267-74. [5]Ader F, Nseir S, Le Berre R, et al.Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: an emerging fungal pathogen. Clin Microbiol Infect. 2005;11:427-429. [6]Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34:909-917. [7]De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46:1813-1821. [8]Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:621-6-5. [9]Koulenti D, Vogelaers D, Blot S. What’s new in invasive pulmonary aspergillosis in the critically ill? Intensive Care Med. 2014;40:723-726. [10]He H, Ding L, Chang S, et al. Value of consecutive galactomannan determinations for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill chronic obstructive pulmonary disease. Med Mycol. 2011;49:345-351.
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