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在今天举行的长春CSCO YOUNG会议中，“医统江湖”团队就IDEA研究从统计学角度进行了深入解读，中国医学论坛报与“医统江湖”团队独家合作，联合报道对IDEA研究的解读详情。 由于篇幅较长，解读将分两部分呈现，此为第一部分。 全文1985字，阅读约需4分钟。 研究介绍 IDEA研究是一项前瞻性、非劣效、基于个体病例数据（IPD）的汇总分析（pool-analysis），共计纳入6项RCT研究，分别是TOSCA、SCOT、IDEA France、Alliance/SWOG 80702、HORG和ACHIEVE。其主要研究终点为无疾病生存（DFS），定义为随机入组开始至复发、第二原发大肠癌或任何原因引起的死亡；数据分析集设定为校正后意向治疗（mITT）人群，定义为随机并接受任意剂量的治疗、且按照原始随机分组分析。作为非劣效研究，IDEA设定3个月辅助治疗方案对比6个月方案的非劣效界值为风险比（HR）＜1.12。此外，IDEA还预设了两个亚组分析，分别是药物类型和T/N分期。 IDEA纳入的6项研究在2007-2012年间分别启动，TOSCA最早启动，于2007年6月开始入组，ACHIEVE启动最晚，2012年8月才开始入组，截至目前，所有6项研究都已完成入组。预期6项研究在2013-2020年间分别完成主要研究终点的数据收集，截至目前已有3项研究在今年ASCO大会报道了主要研究结果摘要，分别是TOSCA、SCOT和IDEA France。 图 IDEA纳入6项研究平均每月入组患者例数[1] 从图中可以看出，各项研究的患者入组模式均有所不同。最早开始的TOSCA研究在入组大约12个月后，患者入组速度逐渐趋于稳定，平均每月入组患者在40例左右波动；而SCOT研究的患者入组速度则呈现不断增长的趋势，曲线波动向上，平均每月入组患者人数不断攀升；还有一种入组模式是HORG研究，平均每月入组患者人数曲线呈下降趋势，出现了入组困难的现象。对于IDEA学术合作组来说，管理6项开始时间不同、完成时间不同的RCT研究，并最终要完成基于IPD数据的汇总分析，面临极大挑战。 IDEA研究曾对研究方案做过重大更改，即将非劣效界值HR从1.1调整至1.12。最初原始方案中，3个月辅助治疗方案对比6个月方案的非劣效界值设定为HR＜1.1，数据来自于MOSAIC研究，其结果显示Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌采用6个月奥沙利铂联合5-FU对比5-FU单药，其DFS风险降低20%（HR＝0.80，95%CI：0.68~0.93）。在IDEA研究中，3个月奥沙利铂联合5-FU方案对比6个月方案，允许损失6个月方案一半的疗效，即10%，因此非劣效界值HR设定为1.1，Ⅰ类错误α设定为双侧0.05，β为0.1（90%统计学检验效能），预期入组人数为10500例患者，DFS发生事件数需达到4700例。但在2013年，IDEA学术合作组经过预测发现整个研究周期内难以收集到4700例DFS事件，需要延长数十年随访时间或者扩大数千例样本量才能最终达到所需要的DFS事件，显然对于IDEA学术合作组来说这两个选项均难以实现，不具备可行性。此时IDEA学术合作组面临一个两难的抉择：要么降低统计学检验效能，要么调整非劣效界值。最终IDEA学术合作组投票通过决定放宽非劣效界值，从1.1调高至1.12以保证90%的统计学检验效能作非劣效统计推断。  Q：IDEA非劣效界值的调整会对研究方案带来哪些改变？  原始方案中6个月方案预期3年DFS率为72%，非劣效界值HR＜1.1时，对应3个月方案预期3年DFS率为69.7%，两组实际3年DFS率差异为2.3%。调高非劣效界值HR＜1.12后，对应3个月方案预期3年DFS率为69.3%，两组实际3年DFS率差异为2.7%，两组实际差异扩大了0.4%，所需要DFS事件数从4700例降至3400例，大大降低了整个研究周期内所需要收集的终点事件数。此外，由于调整了非劣效界值，统计学检验效能保持不变，power仍为90%，无需增加额外随访时间，也无需增加额外样本量。 Q：IDEA研究对主要研究终点的非劣效界值进行调整，是否合理？ 一般说来，公认的观点是非劣效研究中的非劣效界值应该在研究方案中提前设定，决不允许事后在数据分析过程中再行调高，放宽非劣效界值，因为存在操纵数据可能。IDEA学术合作组是在2013年时对非劣效界值进行了调整，此时绝大多数研究尚在进行中，研究者们并未看过数据，也未对研究终点进行过数据分析，因此仍然符合提前设定的原则。 Q：IDEA学术合作组的研究者为什么早在2013年就能发现整个研究周期内难以收集到4700例DFS事件呢？ 这就要提到一个非常重要的新方法，由Mayo Clinic的统计学家提出，即临床试验基于发生时间的时间预测分析（Projecting Event-Based Analysis Dates in Clinical Trials）[2]。为了解决IDEA这个超大型临床研究的综合管理问题，Daniel J. Sargent提出了这个新方法。在肿瘤学领域的Time-To-Event研究中，试验是否能成功回答研究假设往往取决于整个研究周期内能收集到多少终点事件数，其核心问题不外乎两个方面：患者的入组模式与终点事件的发生模式。在研究初始方案中往往针对主要研究终点已经前瞻性设定好了入组人数和所需要发生终点事件数，其中所需要发生终点事件数是通过给定的Ⅰ类错误、统计学检验效能、两组效应量差异大小、入组时间、随访时间计算得到的。然而一旦研究开始入组，其入组速率可能会有波动，终点事件发生模式也可能不一定完全符合指数分布的假设，此时研究者只能被动接收来自于试验中的信息，而无法全局掌控整个研究进程，临床试验基于发生时间的时间预测分析这个新方法很好地解决了这个问题。IDEA研究者利用结肠癌ACCENT数据库（Adjuvant Colon Cancer Endpoints database），从中筛选出符合IDEA入组标准且接受奥沙利铂辅助治疗的结肠癌患者6537例，选用不同参数模型建立了该人群DFS事件发生时间预测模型，采用此预测模型，对纳入IDEA研究的6项RCT研究的患者入组时间和DFS事件发生时间进行了精准预测，研究进行期间统计师不断做数据预测，估计DFS发生事件人数和时间，发现随着研究逐渐推进，事件数越来越少，故而准确预测出IDEA研究整个研究周期内难以收集到4700例患者，需要延长数十年随访时间或者扩大数千例样本量才能最终达到所需要的4700例DFS事件，但这两种方式对研究者来说都不具备可行性，因此研究者在尚未看过研究数据、未对终点数据进行分析之前，及时调整了非劣效界值，以保证仍有90%统计学检验效能作非劣效统计推断。 参考文献 1.André, T., et al., The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Current Colorectal Cancer Reports, 2013. 9(3): p. 261-269. 2.Renfro, L.A., et al., Projecting Event-Based Analysis Dates in Clinical Trials: An Illustration Based on the International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy (IDEA) Collaboration. Projecting Analysis Dates for the IDEA Collaboration. Forum of Clinical Oncology, 2014. 5(2): p. 1-7. 编辑 | 黄蕾蕾（中国医学论坛报） |
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