宫内感染与新生儿肺疾病

很多研究观察到宫内感染可诱发早产、新生儿脓毒症和其他不良结局，尽管机制不完全清楚。肺疾病是新生儿生后早期面临最多的问题，甚至影响新生儿的存活率和存活质量。本文重点讨论宫内感染与新生儿肺疾病的关系及干预前景。

一、宫内感染的概念和感染途径

1．宫内感染通常指绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)，是病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜(即羊膜、绒毛膜)、胎盘的感染。临床医生和流行病学研究者对CA的定义并不一致。

临床CA：一般表现为产妇发热，子宫压痛，胎儿或产妇心动过速，产妇白细胞增多，伴羊水恶臭。临床CA只占CA总量的10％左右，大部分CA是亚临床感染即组织学CA，仅凭临床表现难以识别。

组织学CA：为病理诊断，胎膜出现炎症细胞，包括母体炎症反应和胎儿炎症反应综合征(fetal inflammatory response syndrome，FIRS)。

母体炎症反应：炎性改变仅限于蜕膜、绒毛膜、羊膜。

FIRS：胎儿免疫系统被激活，表现为脐血管炎、脐带炎，脐带血炎症标志物升高。最精准的定义是经胎盘病理证实的胎膜炎症。要尝试区分单纯母亲一胎盘炎症还是母亲一胎儿均出现炎症反应，两种情况新生儿预后不同。

2．常见感染途径  宫内感染途径包括生殖道上行性感染、母体急性感染经胎盘血行播散、从腹腔经输卵管逆行种植、宫腔操作(如羊膜腔穿刺)时医源性感染等。CA可导致胎膜早破，胎膜早破使微生物上行性感染导致CA，两者互为因果。

二、宫内感染对新生儿肺疾病的影响及可能机制

1．宫内感染与新生儿脓毒症／肺炎 

宫内感染增加新生儿感染风险。CA病原体除直接接触胎儿引起胎儿感染外，还可因新生儿吸入感染羊水直接导致肺炎。另外，肺炎还可作为全身脓毒症的表现之一。CA后早产儿更易发生脓毒症。一项包括3094例婴儿的分析发现，临床CA是早发型脓毒症的独立相关因素。胎儿脐带炎似乎使脓毒症的发生率更高。315例脐带炎早产儿，12％生后72 h血培养阳性，而不伴有脐带炎的新生儿血培养阳性率仅为1％；另一项纳入231例婴儿的前瞻性观察研究发现，脐带炎新生儿18％出现脓毒症，非脐带炎新生儿仅有4％发生脓毒症。

新生儿早发型脓毒症的常见病原体亦是导致CA的常见病原体，以大肠杆菌和B族链球菌(GBS)多见。若同时胎膜早破时间长，母亲泌尿生殖道的常见病原体如解脲脲原体等上行感染后在早产儿气道定植，可引起相关肺部炎症。研究发现，20％～45％的CA暴露早产儿通过培养或PCR可检测出源于产前的解脲脲原体。

但是，关于组织学CA和新生儿脓毒症风险的关系，结论并不一致。可能和以下因素有关：微生物种类(单种或多种微生物)、宫内暴露时间、母体和胎儿炎症反应强度、胎膜早破、影响感染的治疗(抗生素和皮质类固醇激素)。

2．宫内感染与呼吸窘迫综合征(RDS) 

Watterberg等于1996年首次报道，母亲患组织学CA减少早产儿RDS发生、降低RDS严重性，但更倾向于发生支气管肺发育不良(BPD)。这种产前炎症对肺预后的双重影响称为“Watterberg效应”。多项研究评估了CA暴露后RDS、BPD发生的风险。大多数研究支持组织学CA降低RDS的发生率和严重性。一项301例早产儿的多变量分析发现，CA降低严重RDS的几率。另一项216例婴儿的研究认为，仅母亲－胎盘炎症和母亲－胎儿均出现炎症反应是两个不同的病理过程，和无炎症或仅母亲－胎盘炎症的胎儿相比，FIRS降低RDS发生率。

CA减少RDS发生率的可能机制：产前炎性因子如IL－1α，IL－1β、IL-6、IL－8、TNF－α等，刺激肺表面活性物质合成。相反，一些研究也发现CA增加RDS风险。之所以出现不同结果，可能和产前产后感染暴露、胎肺成熟度、治疗护理策略等多种影响因素相互作用有关。

3．宫内感染与BPD  

BPD是一种复杂的肺发育／损伤／修复综合征，是使早产儿临床病程复杂化的最常见的呼吸道疾病，导致医疗支出增加、住院日增加、再住院增加、生长发育迟缓、精神运动发育迟滞。“新型BPD”是肺泡发育受抑制的结果，其特点是肺泡化受抑制和微血管形成受阻，导致肺泡数量减少、体积增大、血管结构简化，其纤维化较轻，不同于继发于严重RDS的“经典型BPD”。

近年研究发现，CA可增加BPD风险。一项荟萃分析纳入了1994至2009年期间的新生儿，发现组织学CA增加BPD发生几率。BPD(非继发于严重RDS的BPD)早产儿羊水基质金属蛋白酶－8浓度和白细胞计数增高，提示羊膜腔炎症和BPD发生有关。FIRS更能增加BPD风险，脐带血IL-6浓度升高比羊水IL-6升高能更好地预测胎龄≤34周早产儿BPD的发生。另一项单中心研究中，189例胎龄≤32周早产儿，伴有FIRS证据的组织学CA为BPD的主要直接危险因素，BPD的发生无法完全用低胎龄或长时间机械通气来解释。

另外，FIRS降低新生儿对外源性表面活性剂的反应性，与BPD风险增加相关。一项纳入301例胎龄≤32周早产儿的前瞻性队列研究中，FIRS新生儿应用表面活性剂时，更依赖辅助氧气，带机时间更长。同时，许多早产儿的气道解脲脲原体定植，可引起有关肺部炎症，这种定植显然与BPD风险增加相关。早期脓毒症是BPD的主要危险因素之一，临床和组织学CA使极早产儿早期脓毒症风险增加，进而增加BPD发生风险。

总之，目前CA和RDS、脓毒症／肺炎、BPD之间的关系很难评估，尚有争议。临床研究结果差异可能和以下因素有关：

(1)“胎儿CA暴露”的概念不清；

(2)RDS／BPD诊断不精确；

(3)各种因素相互影响；

(4)研究人群的可变性：如果校正胎龄和出生体重，CA和BPD之间的关系会弱化；

(5)治疗方案的可变性：产前类固醇激素、外源性肺表面活性剂这两种治疗策略明显改善了极早产儿的不良结局，可能弱化产前炎症与新生儿呼吸系统疾病之间的关联；

(6)研究方法缺陷：方法缺陷阻碍了CA作为一个独立于胎龄的危险因素进行评估；

(7)出版偏倚；

(8)大样本分析纳人和排除标准不同。

三、宫内感染新生儿肺疾病的长期预后 

CA与新生儿期后肺预后的关系尚未被广泛研究。CA暴露和非暴露的患儿，无论是否应用氢化可的松治疗，在矫正年龄18～22个月时，辅助用氧、支气管扩张剂、全身或吸人类固醇无明显差异。Rajesh等的研究显示，CA和早产共同作用，使患儿在平均年龄2.2岁时，有反复喘息和哮喘的倾向(主要集中在非裔美国儿童)。有必要进一步研究，来判断CA对呼吸系统的长期影响。

四、宫内感染新生儿的管理

CA是导致新生儿肺不良结局的重要危险因素。但是，因果关系很难被评估。

1．脓毒症／肺炎  

CA明显增加早发型脓毒症风险，常并发肺炎，亦增加BPD风险。暴露婴儿应给予额外的监护和检查。母亲患CA但新生儿无临床症状时，建议参照图1管理。

（1）检查项目的选择：

①常规项目：通常包括WBC计数／分类计数和CRP，但阳性预测价值低，对于是否需要经验性应用抗生素没有帮助，但有助于决定是否停用抗生素。

②体表部位细菌培养，胃液、尿液培养对于诊断早发型脓毒症价值有限，不建议常规检查。

③不摄胸片可能漏诊肺炎。GBS肺炎和RDS胸片表现类似，若临床表现不相称，应考虑GBS肺炎。婴儿临床表现不典型，胸片检查很重要。

（2）抗生素选择与疗程：最常见的病原体是大肠杆菌和GBS。通常联合应用氨苄青霉素和第三代头孢菌素(如头孢噻肟)。一旦确定病原体，应选用敏感抗生素(除非需要药物的协同作用)，疗程一般为10 d。血培养结果阴性时抗生素治疗时间仍有争议。许多产妇在分娩时应用抗生素，以预防早发型GBS感染或治疗疑似羊水感染或胎膜早破，初生新生儿血培养多为假阴性。故对于血培养结果阴性时抗生素的治疗疗程，应综合考虑其临床病程及长时间应用抗生素的风险。

（3）面临挑战：

①识别有脓毒症临床表现、发生早发型脓毒症“可能性高”、出生后需要应用抗生素的新生儿(临床医师面临的最大困难是如何区IIIIj些有相似临床表现的早期感染患儿和患有非感染性疾病的新生儿)。

②识别无脓毒症临床表现、发生早发型脓毒症“可能性高”、出生后需要应用抗生素的新生儿。

早发型脓毒症的最大风险因素包括孕妇患CA、GBS定植、未接受充分的抗生素治疗。出生时无临床表现的新生儿也可以发生早发型脓毒症。因此，临床医师应进行具有较高阴性预测值的诊断性检查确认未发生感染(不应用抗生素)。是否对高危新生儿进行治疗取决于存在的危险因素、观察频率和孕周。感染危险因素越多、胎龄越小，初始抗生素治疗的阈值越低。血培养筛查未被证明对诊断新生儿脓毒症有价值。

2．对BPD干预的提示 

鉴于各种细胞因子影响肺发育和重塑，从而增加BPD发生，细胞因子信号途径的调控分子可能是研究BPD治疗干预措施时特别值得关注的。由于肺部发育的囊泡期对炎症反应特别敏感，孕中期使用基因组／蛋白质组学生物标志物确定妇女的亚临床宫内感染，给予抗炎治疗可防止这些后果。在未来防止极低出生体重儿BDP的随机试验中，为评估可能的反应变异，用CA暴露来分层研究非常重要。

文章来源：中国儿科专家联盟