早产儿预后研究进展

【作者】 王永明 韦红

【单位】 重庆医科大学附属儿童医院新生儿科

【摘要】 随着围产医学的发展及危重新生儿救治水平的提高，具有极限生存活力的早产儿存活率和生存质量已达较高水平。但早产儿死亡风险、严重后遗症的发生率与足月新生儿相比，仍存在差异。本文就早产儿的死亡率、死亡原因及远期预后，特别是呼吸系统和神经系统损害的远期预后等问题进行综合阐述。

2012年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）等机构共同发布了《全球早产行动报告》，报告中指出，全球各国早产儿发生率有上升趋势，发生率超过10% 。

目前，早产已是5岁以下儿童死亡的第二位原因。随着围产医学的发展及危重新生儿救治水平的提高，具有极限生存活力的早产儿存活率和生存质量已达较高水平。但早产儿死亡风险、严重后遗症的发生率、生长发育状况及生存状态与胎龄和出生体重较大的足月新生儿相比，仍存在差异。全面了解早产的近期预后及对个体的长远影响，对于提高早产儿生存质量具有重要意义。

一、早产相关定义

“早产”的定义为37周之前出生的新生儿，按分娩孕周可将早产分为：＜28周分娩的超早产儿（extremely preterm, EPT）、胎龄≥28周但＜32周分娩的极早产儿（very preterm, VPT）、胎龄≥32周但＜34周分娩的中度早产儿（moderate preterm）及≥34周但＜37周分娩的晚期早产儿（late preterm）。

美国国立儿童健康与人类发展研究院（National Institute of Child Health and Human Development, NICHD）和新生儿研究网（Neonatal Research Network，NRN）则将胎龄＜29周定义为EPT，其中VPT和EPT仅占全部活产儿的2%，占全部早产儿的16%，但其死亡率和疾病发生率最高，在全部新生儿死亡中占50%，是新生儿医学研究的重点人群。

其他临床常用的定义：小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)，定义为出生体重低于同胎龄出生体重第10百分位；大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)定义为出生体重大于同胎龄出生体重第90百分位。

低体重儿可进一步分为<2500 g的低出生体重儿，<1500 g的极低出生体重(very low birth weight，VLBW)儿，<1000 g的超低出生体重(extremely low birth weight，ELBW)儿 。

此外，还有近存活期分娩及生存能力的概念。近存活期分娩（periviable birth）是由NICHD、美国母胎医学会（Maternal Fetal Medicine，MFM）、美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）以及美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）将孕20～25+6周之间的分娩定义为近存活期分娩（periviable birth）。生存能力（viability）定义为存活几率为50%的胎龄在发达国家大为23～24周，低收入和中等收入国家的生存能力为接近34周。

我国为人口大国，中国早产儿绝对数量在全球排第2位，最新一项研究纳入我国25个新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）共2956例VLBW儿，提示我国NICU 收治的VLBW儿数量巨大，但其中出生体重＜1000 g的ELBW儿仅占15.1%，远低于美国和加拿大等发达国家ELBW儿所占比例，存活率及生存质量也明显存在差距。

二、早产儿的死亡率及死亡原因分析

早产儿的发生率和病死率与国民经济、卫生状况及围产医学水平均有密切关系，20世纪90年代后期以来，产前激素的使用、机械通气及外源性肺表面活性物质等治疗措施降低了早产儿死亡率和发病率。

在拥有先进的重症监护设施与技术的发达国家，EPT 救治存活率已达到很高水平。但全球EPT 救治状况极不均衡，不同国家、地区和医院的VPT、EPT预后存在差异。

欧美国家进行了多项大样本队列研究，分别对各国近年来EPT存活率进行了相关报道，大多数结果显示，胎龄22～24周早产儿无神经发育损害的存活率均有不同程度提高，但患儿死亡率、疾病发生率及神经发育损害发生率仍然很高。

美国新生儿研究网2011年数据显示，EPT死亡率从2004年至2007年的28.5%降低到2009年至2011年的25.8%。胎龄25～28周的早产儿无严重疾病存活率逐年提高，其中胎龄28周的早产儿无严重疾病存活率从1993年的43%上升到2012年的59%。

澳大利亚回顾性研究结果表明2007年至2011年NICU住院的胎龄＜32周早产儿死亡率为7.7%，其中胎龄26～28周为8.6%，胎龄29～31周为1.9%。

我国多中心流行病学调查结果显示，经过积极治疗，出生体重1000～1499 g早产儿死亡率已经降低到发达国家水平。

早产及早产相关严重疾病是导致近期早产儿死亡的重要原因。新生儿出生后早期主要死亡原因为严重呼吸窘迫综合征和脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH），后期主要死亡原因为严重感染、重度支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）及坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）。

我国数据显示早产儿主要疾病为脓毒症、BPD、Ⅲ度及以上IVH或脑室周围白质软化、Ⅱ期及以上NEC以及严重早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP），经过积极治疗的患儿中45.9%在住院期间死亡或至少发生一种早产儿主要疾病，ELBWI死亡或任意早产儿主要疾病的发生率为76.0%。提示我国新生儿重症监护病房住院VLBWI的病死率及早产儿主要疾病发生率高，为提高早产儿存活率，整体管理水平仍需进一步改进和提高。

三、远期合并症

近年来，欧美发达国家近存活期分娩早产儿存活率虽有提高，但严重疾病（如BPD、严重脑损伤）发生率未降低，对存活早产儿出院后的生活质量影响最大，远期可造成神经系统后遗症发生率增加（如脑瘫、听力障碍、视力受损和认知障碍等）、再次入院风险增高，因此需要在提高存活率的同时，关注如何降低早产儿主要疾病发生率，改善患儿整体预后，并对预后进行长期随访以早期干预减少后遗症。其中呼吸系统和神经发育结局尤为重要。

1. 早产儿呼吸系统结局

正常肺发育过程包括几个阶段，胚胎期、假腺期（8～17周）、管状期（16～23周）、囊状期（23～32周）和肺泡期，肺的发育从囊泡期一直持续到出生以后。

极早产儿出生时，肺发育尚处于囊状期早期或管状期末期时，出生后气道炎症、高氧、机械通气造成的容量伤和气压伤可干扰肺的正常发育，出现肺泡发育停止，发展为支气管肺发育不良，病理表现为“新型BPD”：肺泡数目减少，肺泡囊增大，肺泡表面积减少，产生类似慢性肺部疾病的临床过程，其病理生理效应可以从婴儿期延伸到成年期。胎龄越小，BPD发生率越高。

Stoll等研究发现，在妊娠24周组的所有婴儿都出现了一定程度的BPD（轻度26%，中度35%，重度39%），而在妊娠28周组，39%发展为BPD（轻度16%，中度15%，重度8%）。2011 年美国新生儿中，VLBW的比例为0.68%，其中BPD的发病率几乎接近50%。

肺血管发育对于正常肺泡发育同样非常重要，血管内皮生长因子参与了正常血管和肺实质发育。

孕妇发生绒毛膜羊膜炎或胎儿发生宫内生长迟缓，出生后需机械通气、吸氧等均可影响血管内皮生长因子信号通路，导致血管生成障碍，从而降低肺泡化。因此，肺发育过程中肺损伤及其引起的不可逆的肺血管损伤，均可导致肺泡生长延迟或停止。

对于低出生体重早产儿，在婴儿期和儿童期发生呼吸系统疾病的风险增加，反复出现呼吸系统症状及肺功能异常。

VPT在出生后2年内再次入院的情况较为常见，尤其是合并BPD的患儿，2 岁前再入院的比例达40%～60%。胎龄越小的早产儿，出生后2年内再入院的可能性越高。Hennessy等对EPT（孕20～25周）进行的一项队列研究显示，64%的VPT需要再次入院治疗。

呼吸系统疾病是生后2年内再入院的首要原因，最常见包括下呼吸道感染、毛细支气管炎和呼吸困难/喘息性疾病。合并BPD的VPT，在出生后2 年内多次再住院（>3次）的可能性显著高于非BPD患儿。

气道阻塞和（或）高反应性在ELBW儿中常见。由于支撑组织不足，小的气道在呼吸时可能塌陷引起气道阻塞，故对这种气道高反应性用支气管扩张药物治疗可能只是部分有效。

Fawke等研究了胎龄＜25周的早产儿在11岁时肺功能异常，BPD者占66%。

Hennessy等对VPT的随访显示，出生后1 年内患BPD 的EPT（20～25 孕周，体重＜800 g）被诊断为哮喘，且需要使用支气管扩张剂和吸入糖皮质激素的比例显著高于非BPD 患儿，虽然VPT的呼吸系统症状会随着年龄增长逐渐好转，但6岁时合并BPD 的VPT仍较非BPD患儿在喘息和其他呼吸系统症状方面频繁，并且需要接受治疗的可能性是非BPD患儿的2.5 倍；出生后2 年内需要呼吸系统药物治疗的患儿，在学龄期仍需继续治疗。

一项长期随访研究显示，对于低出生体重（＜2500 g）和VLBW新生儿，在成年后，因呼吸系统疾病入院的风险也将高于出生体重正常的新生儿。BPD 患儿在学龄前期、学龄期甚至青少年时期都可能频繁的出现反复发作的呼吸系统症状。

BPD婴儿肺泡表面积和有效的肺血流减少的肺损伤可能会持续到成年期。

Tucson儿童呼吸研究组也有一项类似的发现，随时间推移追踪肺功能障碍患者，从出生到22岁，在出生时肺功能降低（FEV1、FEF25～75及FEV1/FVC）的婴儿，在11岁、16岁和22岁时肺功能仍然保持较低水平。

Postma等提出慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病）实际上可能起源于肺发育时期。肺动脉高压是BPD最严重的并发症，但呼吸系统的长期不良后果与BPD相关的肺动脉高压之间的关系尚未完全确定。

2. 早产儿神经发育结局

尽管不同的国家、地区及医院之间早产儿存活率都有了显著提高，但其神经系统伤残及远期神经发育障碍等发生率仍然很高，给社会和家庭造成了极大的负担，早产儿脑病已成为新生儿领域研究的重点和难点问题。

早产儿脑易受损。从妊娠晚期开始，胎儿大脑皮质、树突和轴突分支逐渐形成，胶质细胞增殖、分化、突触发生与髓鞘化，大脑皮质、灰质和白质体积会增加4～5倍。

皮质发育的同时，颗粒细胞在小脑内增殖、生长和迁移。妊娠30周时，大脑重量可达足月妊娠时的一半，而小脑容量可达妊娠40周时的35%～40%。

大脑实质发育的同时，脑血管也逐渐发育，妊娠32周后脑长短贯通支生长，逐渐汇合，脑室周围网络逐渐扩张。

妊娠中期时流向大脑白质的血液仅为皮层的25%，且95%以上ELBW儿的脑血流在20%～50%的时间内均表现为压力被动性血流。因此，发育中的早产儿大脑极易受损。

围产期感染、缺氧缺血或出血均可导致脑损伤，50%ELBW儿可发生弥漫性脑白质损伤，也常伴有脑深部灰质损害。

值得注意的是，围产期损伤干扰了正常大脑发育，因而ELBW儿认知功能障碍更为严重。

Volpe强调“脑损伤和脑发育受损”是“不可避免的”交织在一起的。在大脑快速发展和增长的关键时期受损害，会干扰整个大脑中复杂的微结构连接的建立（如基底神经节和皮质，丘脑、小脑和皮质，脑桥和皮质之间及皮质内），且会持续到儿童晚期、青春期和成年期，并与神经心理学异常相关。额叶、颞叶、尾状和（或）小脑的容积减少与功能障碍有关。尤其是大脑内连接受影响后可引起认知受损，增加了注意力不集中和（或）多动、焦虑以及其他社交和情感问题的风险。

近年来，美国、英国、瑞典、澳大利亚及日本等国家的新生儿协作网对VPT神经发育结局进行了相关报道。一项基于人群的大规模队列研究提出，早产儿认知延迟的发生率增加高达25.2% (95% CI: 20.4～30.5)。

瑞典研究结果显示，胎龄＜27周的EPT中重度残疾发生率从2.5岁的26.6%上升到6.5岁的33.5%，主要为认知损害，发生率升高达89%。

值得注意的是，英国EPICure研究中，胎龄＜26周的早产儿在30月龄时接受Bayley婴儿发育量表评估，结果显示其中33%被归类为“未受损的结果”，但其心理发展指数的得分明显偏向于正常水平的低端。在生后6岁再次评估时，“相对正常”的患儿有25%发生中至重度残疾。

故虽然早期神经发育评估有助于发现神经发育损害的患儿，但VPT早期神经发育结局对后期神经功能的预测价值有限。因此，在学龄期需要再次评估。

脑瘫的发生与VPT存活率的增加有关。随机对照的一项研究指出，严重的脑白质软化、严重的IVH（3～4级）、出生后激素的应用等是脑瘫发展相关的危险因素，而产前使用激素可降低发生脑瘫风险。

除上述神经发育损害结局，早产儿后期发生眼科疾病的风险亦增加，存活者三分之一有各种眼科问题。ROP是引起早产儿视力障碍的疾病之一，是可预防的致盲性疾病。超早产儿发生ROP的几率约为70%。早产儿随访中应常规开展眼底筛查以早期发现病变，及时治疗。

综上所述，随着围产医学的发展和早产儿救治技术的进步，近几年极早产儿和超早产儿的救治成功率越来越高，与之相关的早产儿远期预后应给予充分关注。

无论是儿科医生还是产科医生，都应更加全面地了解早产对患儿个体的长远影响，从围产期开始预防早产发生，加强围产医学相关学科合作和NICU的精细化管理、组建并规范早产儿随访和康复的多学科团队，从而改善早产儿远期呼吸系统和神经系统预后，对提高患儿生存质量和人口素质具有重要意义。