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讲者：上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华教授 整理：刘建春 反复胚胎种植失败（RIF）目前无统一定义，移植至少3次新鲜或冷冻周期，并至少4个优胚，着床失败。移植优质胚胎3次以上或胚胎数目大于10个，着床失败。发生率10%。 母体因素：遗传、感染、解剖、内分泌、免疫、血凝等。配子因素：女方高龄、过度COH、透明带异常、男方高龄、精子质量、精子碎片率等。胚胎因素：辅助孵化、囊胚培养、输卵管配子移植、高龄RIF推荐PGS、多次自然流产胚胎染色体异常PGS等。 原因：母体因素，胚胎因素。从病因学角度来说，和复发性流产的病因学因素是一样的，母体因素包括遗传因素、解剖因素、自身免疫因素、内分泌因素、感染因素，和一半以上的不明原因，而这一半以上的不明原因中包括很重要的凝血异常因素。 RIF母体因素之遗传。每个做试管的患者，都会进行母体遗传因素的筛查，一定要做染色体的检查，这是处理诊断不明原因不孕症患者的临床操作常规。临床常见的染色体异常包括：染色体平衡易位，罗伯逊易位，嵌合体/倒位/复制，单基因遗传病，多基因遗传病等等。每种染色体异常，都要给予相应的处理。处理：第一步做遗传咨询，计算遗传概率。比如染色体平衡易位携带者，生殖细胞在减数分裂时可形成18种配子，与正常配子结合后形成18种合子，其中仅1种正常，1种为平衡易位携带者，其余均为异常而导致流产、死胎或畸形儿的出生，胚胎异常的几率很高，建议其做第三代的PGS/PGD。比如同源性的罗伯逊易位携带者，理论上不能产生后代，建议其供卵，供胚胎或者领养。比如多态性的，嵌合比例较低的，流产风险小的，建议自己再行试孕。 RIF母体因素之解剖因素。常见的是结构的异常，临床遇到的比较困难的是宫腔粘连比较重的患者，内膜非常菲薄，但内膜薄不是绝对的因素，一定要看内膜的血供，之前临床遇到过两三例内膜只有4-5mm，也成功分娩的病例。因此血供比内膜的厚度更重要。如果反复内膜菲薄，而且血供不好，内膜功能损伤严重的，只能是代孕了。另外目前越来越多见的输卵管积水，在移植前进行预处理非常关键。其他子宫畸形的，作为妇产科医生，处理起来都很得心应手。如果有手术适应症的，首先选择手术治疗，如果不能处理的，只能代孕。另外如果已经怀孕的，尽量不要做人流，会破坏子宫内膜，计生人员要加强避孕宣传。建议早婚早育，尽量不要做人流。 RIF母体因素之内分泌。包括多囊卵巢综合症、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高泌乳素血症等，都会影响女性的生殖细胞。典型病例介绍：39岁女，结婚3年不孕后行IVF-ET10次未着床。完善相关检查，排除遗传、配子、感染、解剖因素，内分泌性激素PRL65.16，血糖7.9-10.8mmol/L。诊断原发不孕，RIF-10，HPRL，DM。治疗就是降高泌乳素，降血糖，再备孕。这种患者长期高血糖，内皮细胞受损，凝血功能也会异常。第11次IVF-ET妊娠后，HCG大于20万，无胎心，清宫：绒毛芯片17三体。分析病因：取卵前没有控制血糖，高糖的环境中，卵母细胞的有丝分裂会受影响，染色体异常的几率很高。血糖异常→卵细胞质量异常、淋巴细胞比例异常→子宫内膜呈现炎症状态，因此处理1、控制血糖后再行促排，改善卵子质量。2、糖尿病患者，免疫炎症状态严重，需要调节免疫紊乱，改善免疫炎症状态，利于胚胎着床。早在1995年就有相关文献报道。建议临床中不要忽略胰岛素和血糖的情况。 RIF母体因素之免疫。自身免疫性疾病筛查很重要。虽然有些争议反对免疫学的检查，但是从我们病人群的筛查，这种患者的自身抗体阳性率很高，我们门诊的患者抗体阳性率可以达到20%。抗体阳性并不代表她一定是自身免疫性疾病，抗β2糖蛋白抗体阳性4.6%，甲状腺抗体阳性率23%。典型病例（Kwak-Kim医生的患者）：5次自然流产，3次PGS移植，均胎停。完善免疫学检查后，诊断明确的自身免疫性疾病，合并多囊卵巢综合症，经过治疗后，自然怀孕成功，后期结局非常好。另一例典型病例：结婚10年，不避孕7年未孕，在当地移植4次不成功。分析当地化验报告符合典型的干燥综合征诊断，治疗后，患者3个月自然怀孕。只要病因明确，治疗有依据。采用的治疗方案是2008年林教授有关于干燥综合征患者的备孕指南共识。 自身免疫型治疗比较明确：小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制剂和抗凝疗法。细胞免疫紊乱，没有定论，我们主要是遵从Kwak-Kim医生的治疗方案，目前没有开展小剂量淋巴细胞主动免疫疗法，主要是静脉注射免疫球蛋白的方法。人体的外周血有很多的淋巴细胞，淋巴细胞亚群的异常，比例的异常，功能的异常，势必会影响子宫内膜血管里相应的淋巴细胞亚群功能和结构的改变。当然，外周血淋巴细胞并不能代表子宫内膜母胎界面的淋巴细胞，但是它会影响到母胎界面的功能。但哪些淋巴细胞会影响母胎界面的功能，Kwak-Kim教授提出的是：T细胞：Th17/Treg比值异常；CD4/CD8比值异常；TH1/TH2平衡向TH1偏移。B细胞：数量增加或活性升高。NK细胞：数量增加或活性升高；CD16 /CD16-比例上升；KIR受体谱表达异常。母胎免疫耐受平衡受母体免疫细胞的调控。 典型病例：患者女性，结婚5年未孕，排卵正常，丈夫精液正常，3次人工授精，3次胚胎移植，均失败。诊断原发不孕，反复胚胎移植失败3次，分析病因，没有查免疫，自身抗体阴性，淋巴细胞T正常，Th升高，当时还不能分辨Th1和Th2，诊断淋巴细胞紊乱，使用免疫抑制剂，次月成功怀孕，顺利生产。检索文献，反复胎停或移植失败，其子宫内膜T细胞和Th细胞，略高于正常女性，外周循环的促炎症因子增加。我们的数据正在整理中。另一典型病例：结婚10年不孕，IVF7次不着床，外院用了阿司匹林、环孢素、白芍、强的松，都没成功，外公外婆有高血压。分析病因，遗产、感染、内分泌均正常，凝血没做，D二聚体略高，免疫因素是桥本，抗核抗体阳性。淋巴细胞比例正常，但是NK细胞毒性增高，远高于正常人。针对NK细胞毒性治疗后，第8次移植成功，剖宫产分娩顺利。Kwak-Kim教授总结了500例患者，NK细胞毒性高的，流产风险高。 RIF母体因素之血凝异常。获得性血栓前状态。自身抗体（狼疮抗凝物/抗磷脂抗体/可抽提核抗原抗体/抗核抗体等）需反复抽血3次左右，每次间隔一个月以上，不需空腹，感冒发热时不抽。先天性血栓前状态：蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶III缺乏。高凝状态监测指标：血小板聚集、D二聚体、同型半胱氨酸等。非月经期空腹抽血，无服抗凝药、激素药、手术史，外伤史。MTHFR凝血因子II、V、VIII等突变、凝血酶原基因突变等。典型病例：丈夫无精，穿刺取精。两次生化，三次未着床，一次胎停。准备再移植。第5、6次均服用了强的松。分析病因，补充检查，发现血凝持续升高，AT抗原远远低于正常，抗凝治疗后，移植成功。 RIF母体因素之感染因素。各实验室都可以完善相关检查。 RIF母体因素之血供因素。子宫动脉和内膜血供。子宫动脉内膜血供异常，子宫动脉血供异常，胎盘血供异常，脐动脉血供异常，影响胚胎着床，影响胚胎发育，羊水减少，胎死宫内。 RIF其他因素：年龄，慢性消耗性疾病，营养不良，精神、心理因素，吸烟、饮酒、吸毒，环境毒性物质，男方精液，禁欲3天查精液质量，精索静脉曲张，桑拿、高温环境，皮革、油漆化学制剂，吸烟、饮酒、吸毒。 总结：反复自然流产/反复胚胎移植失败；原因不明性不孕不育/反复生化妊娠；促排和试管后流产/子痫史/胎死宫内，都应该在生殖免疫科初诊，系统病因筛查。遗传因素，做遗传咨询；感染因素，抗炎治疗；内分泌因素，内分泌调节；免疫因素，免疫治疗，生殖免疫科复诊；凝血因素，抗凝治疗；解剖因素，手术纠正；不明原因，综合治疗。疑难病人转诊生殖免疫科专家，指导受孕、用药监测、妊娠进展、结局随访。所有生殖相关的科室，包括免疫、内分泌、男科，都应该合作，才能提高我们的临床妊娠率、分娩率。合作是共赢，不是竞争。 |
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