文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(08): 714-718
作者：奚刘清 孙英凯 洪洁
摘要
减重手术是目前最有效的减重方式之一，手术通过中枢抑制食欲，其机制可能与胃肠激素、脂肪因子及肠道菌群有关。
肥胖的患病率逐年上升，至2014年，全球已有超过38%的成年男性和40%的成年女性超重(体重指数≥25 kg/m 2 )，11%的成年男性和15%的成年女性肥胖(体重指数≥30 kg/m 2 )，肥胖总人口超过6亿 [1] 。减重手术对于重度肥胖患者而言，是目前最有效的减重方法。减重手术的术式包括可调节胃绑带术(adjustable gastric banding)、垂直袖状胃切除术(vertical sleeve gastrectomy)、胃旁路术(roux-en-Y gastric bypass)、十二指肠空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass)、胆胰分流术(biliopancreatic Diversion) [2] 。其中胃绑带术、垂直袖状胃切除术主要通过限制胃容量、减少进食达到减重效果。而胃旁路术、十二指肠空肠旁路术、胆胰分流术均为减少吸收型手术。除了胃肠道解剖学变化影响消化吸收以外，手术长期减重的机制目前尚不明确。但患者术后均出现明显且稳定的食欲下降，这点对减重效果起到至关重要的作用。术后患者胃容积减少，胃动力降低均可影响食欲，而胃肠道对食欲调控的机制目前还有待进一步研究，可能牵涉胃肠激素、脂肪因子、肠道菌群等众多因素的参与。本文对减重手术后，胃肠道重建所引起的食欲下降的可能机制加以综述，以期更加深入理解脑肠轴对食欲的调控关系，为未来肥胖的治疗提供新方法。
一、 减重手术对食欲中枢的影响
正常状态下机体进食行为主要受控于中枢内的两套系统，一套是基于机体能量需求的内稳态系统，在该系统中，食欲中枢(如下丘脑弓状核、孤束核等)通过不同受体或神经接收胃肠道、脂肪等外周器官所传出的各种能量信号，如：瘦素、胰岛素、部分胃肠激素相关信号通路等，从而感受机体能量供给状态，进而相应的调节饱腹感和饥饿感，影响进食行为。另一套系统是位于中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)的奖赏系统，该系统不感受机体能量供应状态，而是感受机体情绪变化，通过多巴胺神经系统调控进食相关的愉悦感，从而影响进食行为。在绝大多数情况下，上述两套系统相互配合，共同调控机体食欲和进食节律[3] 。随着影像学的发展，尤其是核医学以及功能磁共振技术的发展，对于大脑功能的研究已日趋成熟。目前已有一些研究通过核医学和MRI技术发现了减重手术后内稳态和奖赏系统的改变。
(一) 核医学研究
多项研究表明，肥胖患者相对于正常体重人群，多巴胺受体数目是减少的，可能是由于多巴胺受体数目减少，机体代偿性地过度饮食而导致肥胖。但减重手术对多巴胺受体的影响目前尚不明确。Dunn等[4] 使用正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)研究发现，胃旁路术及袖状胃切除术后7周，尾状核、壳核、腹侧丘脑、下丘脑、黑质、杏仁核中，多巴胺受体减少，作者认为减重手术后多巴胺受体减少，反映出多巴胺增加。相反，Steele等[5] 报道了胃旁路术后6周，PET显像发现腹侧纹状体、尾状核、壳核的多巴胺受体增加，且增加程度与体重下降成正比。而De Weijer等[6] 通过单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)发现肥胖患者RYGB术后6周纹状体的多巴胺受体没有变化。van der Zwaal等[7] 发现，肥胖患者在RYGB术后6周，纹状体的多巴胺受体没有变化，而术后2年，多巴胺受体增加。因此，减重手术后多巴胺受体的变化目前尚无定论，仍需进一步研究证实。
(二) 功能磁共振研究
除了核医学方法外，功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)也是最常用研究食欲的方法之一。大量研究发现减重手术后患者大脑与食欲相关的区域激活减少，而与认知相关的区域激活增加。Bruce等[8,9] 发现胃绑带术后患者看到食物图片时海马旁回、内侧前额叶皮质、脑岛、额下回大脑激活减少，而前额皮质大脑激活增加，相对于行为疗法，通过胃绑带术减重的患者在空腹状态下右内侧前额叶皮质和左侧楔前叶激活减少，而双侧颞叶皮质激活增加。进一步研究还发现大脑与认知相关的区域激活信号增加，其增加程度与术后体重指数降低程度呈正相关[10] 。Ochner等[11,12] 发现，女性肥胖患者在接受胃旁路术后1个月与术前相比，VTA在食物声音和视觉刺激后激活减少，高热量食物比低热量食物更明显。另一项研究发现[13] ，在胃旁路术后，与非手术组相比大脑中与奖赏通路有关的区域激活减少(楔前叶、下额叶皮质、苍白球)，而与认知、记忆、视觉、运动、味觉等相关区域激活增加。Faulconbridge等[14] 比较了袖状胃切除术及胃旁路术后患者大脑的变化，在袖状胃切除术后，面对低热量和高热量食物，VTA的激活均减少，胃旁路术后对于高热量食物VTA激活减少，低热量食物VTA激活增加，表明袖状胃切除术后患者对所有食物的食欲均降低，而胃旁路术后对高热量食物食欲降低，对低热量食物食欲增加。手术前后fMRI信号强度变化与空腹胃饥饿素(ghrelin)变化有相关性。类似的，有研究[15] 发现胃旁路术相对于胃绑带术，患者在面对食物(尤其是高热量食物)，奖赏通路上的区域激活减少，包括眶部额叶皮层、杏仁核、尾状核、伏隔核和海马。因此，目前影像学研究主要集中于奖赏系统，减重手术后奖赏系统功能降低，提示肥胖患者术后进食的愉悦感明显降低，从而减少进食量。
二、 减重手术影响食欲的主要机制
减重手术术后，患者胃肠道解剖结构发生重大变化。'后肠假说'认为，减重手术后，食物快速到达远端小肠，刺激酪酪肽(peptide YY，PYY)、胰升糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等激素的分泌，是减重手术改善代谢及抑制食欲的重要机制。手术可引起胃肠激素、脂肪因子、肠道菌群等因素的长期变化，进一步作用于中枢。因此深入探讨脑肠之间的相互作用是研究术后食欲变化的关键。
之前人们对于肠道调控食欲中枢的研究主要集中在激素水平上。包括ghrelin、PYY、GLP-1等在内的胃肠激素，在减重手术后都会发生不同程度的变化，脂肪因子瘦素、脂联素在术后也会发生明显变化，这些激素变化很可能是减重手术后食欲长期受到抑制的关键原因之一。目前人们已发现位于食欲中枢的弓状核中的神经元有瘦素、ghrelin、PYY、GLP-1的受体。而奖赏中枢中脑腹侧被盖区内存在有瘦素受体、ghrelin受体。此外，胃肠激素如PYY、GLP-1可以直接作用或通过迷走神经作用于中枢神经系统，影响中枢内食欲调节肽，包括促进食欲的神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)、刺鼠基因相关肽(agouti gene-related peptide，AGRP)和抑制食欲的促阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)、儿茶酚胺安非他明调节转录肽(catecholamine and amphetamine-regulated transcript，CART)。因此，胃肠激素可能作为脑肠之间的重要的中间介质，影响减重手术后机体对食欲的调控。近年来随着人们对肠道菌群的关注，一些研究也日益发现肠道菌群可能同样是一个不可忽视的食欲调控因素，很可能参与到减重术后的食欲调控中。
(一) 胃肠激素
1．胃促生长素(ghrelin)：
ghrelin是唯一一个目前已知的促进食欲的胃肠激素，主要由胃底细胞分泌，在餐前达高峰，餐后降低。减重手术研究一致表明在袖状胃切除术后，ghrelin在禁食状态下是减少的，在餐后的抑制也更明显，而其他减重手术后ghrelin水平改变还是有争议的[16,17,18,19] 。Ghrelin主要作用于弓状核NPY/AGRP神经元起到促进食欲的作用，也可通过迷走神经传入影响食欲[20] 。静脉输注ghrelin，可以引起奖赏通路的几个脑区的活动，包括杏仁核、OFC、纹状体等，调节食欲[21] 。Goldstone等[22] 发现，给正常人餐后输注ghrelin，可以激活大脑的OFC和海马区域，增加食欲，与空腹状态下的大脑类似。因此，ghrelin在袖状胃切除术后的变化可能是此类手术引起患者食欲下降的重要原因之一。Ghrelin受体拮抗剂是未来减肥药物的新方向。
2．酪酪肽(peptide YY，PYY)：
PYY由末端小肠和结肠的L细胞分泌，餐后1～2 h达到高峰，是餐后长时间食欲降低的重要因素[23] ，在减重手术后食物摄入减少和体重减轻中起到至关重要的作用。各项研究发现，不同减重手术后，餐后PYY均增加，而空腹状态下的PYY水平，各项研究并不一致[17,19,24,25] 。PYY作用于NPY神经元的Y2受体，抑制NPY的表达和分泌，激活POMC神经元，进而抑制食欲。外周注射PYY可显著抑制小鼠进食，而对Y2基因敲除的小鼠没有作用[26] 。PYY也可通过迷走神经作用于中枢[27] 。在人类研究中，给健康人输注PYY达到类似餐后状态的水平后，通过fMRI可观察到下丘脑、脑干、奖赏通路中心的激活调节[28] 。相似的另外一项研究发现，给健康人单独输注PYY或PYY＋GLP-1，大脑相关区域的激活降低，而单独输注GLP-1，与对照组无显著差异[29] 。给减重手术患者注射奥曲肽，可抑制PYY，PYY降低的水平与大脑相关区域的激活增加水平相关，GLP-1也有相似趋势[30] 。因此，减重手术后食欲下降可能与PYY的水平具有密切关系。
3．GLP-1：
GLP-1由小肠L细胞分泌，除了有抗糖尿病作用外，还有降低食欲的作用。众所周知，它能够减轻糖尿病患者的体重。目前减重手术后空腹GLP-1的水平改变仍不清楚，但多项研究表明餐后GLP-1水平是增加的[17,19,24] 。在大鼠第三脑室内注入GLP-1可减少其食物摄入[31] 。动物实验还发现弓状核中GLP-1受体的存在于POMC神经元，GLP-1可激活POMC神经元，所以有降低食欲效果[32] 。给胃旁路术后大鼠侧脑室内注入GLP-1受体拮抗剂，可增加大鼠的摄食量与体重，假手术组增加得更多。同样是胃旁路术后，GLP-1受体基因敲除的大鼠体重下降较野生型并没有改变，因此作者认为GLP-1不是胃旁路术后体重下降的关键因素[33] 。而在Fenske等[34] 的另一项研究中发现，胃旁路术后大鼠餐后PYY和GPL-1水平都较术前高，在外周注入PYY和GLP-1类似物，相对于对照组有进一步摄食减少和体重下降，而注射奥曲肽抑制PYY和GLP-1后的大鼠摄食增加。因此，减重手术后GLP-1可能与PYY共同作用于中枢，维持体重稳定。
4．胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)：
CCK主要由十二指肠I细胞合成分泌，餐后升高约5倍，除了抑制食欲外，其主要作用还有延缓胃排空、刺激胰酶分泌、刺激胆囊收缩等。CCK是一个饱腹感信号，通过迷走神经的CCK-A受体增加饱腹感，抑制食欲。Beglinger等[35] 给正常人输注CCK-A受体拮抗剂，与对照组相比，受试者进食热量增加，饥饿感明显增加，饱腹感降低。一项研究比较了胃旁路术和袖状胃切除术后CCK水平的变化，发现两种手术术后CCK均升高，而袖状胃切除术升高更明显[36] 。因此，CCK也可能参与了减重手术后食欲的调节。
5．胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)：
OXM主要由回肠L细胞分泌，有增加饱腹感作用，降低食欲。其降低食欲的机制可能与抑制ghrelin水平有关，同时OXM也是GLP-1受体激动剂。Cohen等[37] 发现，给正常人输注OXM，可减少19.3%的热量摄入，血浆ghrelin水平下降44%，饥饿感显著降低，并且在之后的12 h之内继续减少进食量。另外一项研究发现[38] ，受试者连续4天皮下注射OXM后，进食量明显减少。胃旁路手术后患者，餐后OXM明显增加[39] ，提示OXM也对减重手术后食欲降低起作用。
(二) 脂肪因子
1．瘦素(leptin)：
瘦素由脂肪细胞分泌，作用于弓状核来上调抑制食欲的神经肽POMC和CART，减少增加食欲的神经肽NPY和AGRP[40] 。同时也作用于中脑缘通路的中脑腹侧被盖区，调节奖赏通路。其对于孤术核的作用也与饱足感有关[41] 。肥胖患者血浆中瘦素水平升高，而脑脊液中瘦素水平是更低的，因此，肥胖患者脑脊液瘦素/血清瘦素比例相对于正常人低[42] ，这可能是因为瘦素抵抗。减重手术可降低血浆瘦素，而不是增加[19] ，可导致食欲增加和能量消耗减少。但是目前没有减重手术对脑脊液瘦素影响的研究，减重手术通过瘦素对中枢食欲调节的影响目前也不清楚。同时，瘦素减少导致的体重增加可以通过术后其他体液改变代偿。
2．脂联素(adiponectin)：
脂联素同样由脂肪细胞分泌，作用于下丘脑AMPK，增加NPY和AGRP的表达，增加食欲[43] 。与瘦素不同，肥胖患者的脂联素水平较正常人低，减重手术后，脂联素水平明显升高，起到改善胰岛素抵抗、减少心血管并发症的作用[44] 。虽然脂联素的增加理论上能够增加食欲，但脑脊液/血清脂联素比例极低(约1/1 000)[45] ，其对食欲的影响可能微乎其微。
(三) 肠道菌群
目前关于肠道菌群对食欲的研究还处在初期阶段，有关该领域的报道非常有限，但众多已发现的可伴有肠道菌群改变的疾病大多伴有食欲的变化，如肥胖、糖尿病、肿瘤等。人们还发现神经性厌食患者体内的肠道菌群多样性明显减少[46] 。另外更有趣的是，有研究发现肠道菌群的增殖周期与人体进食节律有一定同步性，有可能参与调解人体'饥饿-饱腹'之间的切换节律。Breton等[47] 的研究发现，进食引起大肠杆菌增殖变化，能够刺激GLP-1和PYY分泌，细菌蛋白ClpB(αMSH的类似物)作用于POMC神经元，进一步抑制食欲，说明进食引起肠道菌群及其代谢产物的变化可能影响进食行为。Kong等[48] 研究发现，胃旁路术后肥胖患者的肠道菌群丰富度显著上升，以变形菌门(Proteobacteria)增加最为显著。另一项研究发现[49] ，胃旁路术后患者厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)显著减少，变形菌门(Proteobacteria)显著增加。但由于菌群并不属于人体器官，因此其调控动机、调控方法还有待进一步研究。
三、 总结
尽管减重手术有着非常明显且稳定的减重效果，但目前人们对于其如何调节机体能量代谢还缺乏全面的认识。影像学研究已经证实减重手术能够影响食欲中枢，术后肠道重建引起胃肠激素的变化很可能是调控术后食欲变化的关键，其直接作用于中枢，通过相应受体或奖赏通路调控食欲，促进手术以后长期进食减少和体重下降。术后肠道菌群的变化也有可能参与食欲调控，但还有待进一步研究。
参考文献 （ 略 ）
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