来源：赛柏蓝 特约撰稿：阿托品
因不良反应召回产品早有先例最近，CFDA发布通告，又有两款中药注射剂部分批号因质量问题被全国召回，企业停止生产销售，接受整改。 其实，这并非CFDA总局首次根据中药注射剂的不良反应要求企业暂停该品种生产和销售，召回问题批次药品。 两年前的2015年4月，江苏某药企的生脉注射液因广东省有个别患者使用后出现寒战、发热症状，经广东省食品药品检验所检验，该批次药品热原不符合规定而被处置。 化学药注射液也有类似案例，也是2015年4月，根据国家药品不良反应监测中心报告，河南某药企生产的葡萄糖酸钙注射液（批号：14102421）在云南省出现不良事件，个别患者用药后出现“寒战、发热”症状。经云南省文山州食品药品检验所检验，该批次药品“可见异物”项目不符合规定。 CFDA一直监控中西注射剂不良反应，并通报不断CFDA其实一直对出现过严重病例的不良反应/事件的中药注射剂进行监测并通报，如清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥宁注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、生脉注射液、香丹注射液等。 化学药中，抗感染药物的产品一直是药品不良反应监测的重点，按CFDA总局发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2016年）》2016年全国药品不良反应监测网络共收到抗感染药物的不良反应/事件报告51.8万例，其中严重报告3.3万例，占6.5%。抗感染药物的不良反应/事件报告占2016年总体报告的36.2%。与2015年相比，2016年抗感染药物报告数量同期上升1.1%，严重报告同期增长18.6%。 2016年抗感染药物的药品不良反应报告/事件数量排名前3位的是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类，排名前3位的品种为左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松，与2015年相比，排名无变化。严重报告中排名前3位的是头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核病药。 表1 被不良反应信息通报的注射剂
上文所提到的葡萄糖酸钙注射液，虽然没有进入药品不良反应信息通报，但是葡萄糖酸钙是《澄明度检查细则和判断标准》中列出的特殊品种，可以在检验中出现少量白点，葡萄糖酸钙水的溶解度非常低，1 份葡萄糖酸钙完全溶解需要5 份沸水或30 份冷水。 而葡萄糖酸钙注射液中葡萄糖酸钙的浓度是其在冷水中溶解度的3.3 倍，10%小水针的葡萄糖酸钙注射液很容易受温度影响变成过饱和溶液，从而在储存或生产过程中，非常容易析出白色结晶而检测不合格，最终对用药安全或产品稳定产生严重影响。 可见的异物对人体的危害非常大，可能堵塞毛细血管、形成肉芽肿，且短期内不易发现，会对人体造成潜在累计伤害。而可见异物的检测需要使用专用灯检仪，并且要有特定照度、黑色背景及经过培训的专业人员，一般的基层医院不具备这些条件。 注射剂再评价，厂家生死存亡从药品不良反应信息通报到修改说明书再到对不良反应较大的批次召回停止销售，此过程可以视为CFDA总局对药品不良反应的容忍度越来越低。 今年年5月，CFDA总局发布的关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号），提到要完善药品医疗器械不良反应/事件报告制度，以及开展上市注射剂再评价。 完善药品医疗器械不良反应/事件报告制度方面，将由过去的医疗机构报告不良反应/事件制度基础上，改为药品上市许可持有人为主体的不良反应/事件报告制度。药品上市许可持有人将要承担所生产的药品不良反应/事件报告的责任，并根据不良反应/事件提出完善质量控制措施，提出修改说明书及标签申请。 已批准上市注射剂方面，CFDA总局力争用5至10年左右时间基本完成已上市注射剂再评价工作。通过再评价的，享受化学仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的相关政策。预计常常被药品不良反应信息通报，实际检测常常不达标的注射剂很有可能将是首批要求进行再评价的产品。 从首批289口服药一致性评价启动的情况来看，一致性评价的开展率非常低，一致性评价所花费的临床费用500万元起，更是提高了门槛。未完全一致性评价的药品将不得参与医疗机构采购，口服药还可以往药店销售，但是注射剂一旦进入再评价的目录，如果限期内未完成再评价不被医疗机构采购，则意味着该产品的市场生命周期完结，注射剂再评价对注射剂生产企业来说真是影响生死存亡的政策。 注射剂生产企业应尽早结合批准上市时的研究情况、上市后跟踪研究情况等进行综合分析，开展产品成分、作用机理和临床试验研究，评估其安全性、有效性和质量可控性，提升质量标准，才是未来赢得竞争的最优选择。 此外，企业还要建立从生产到使用全过程检查责任，从流通管理、运输储存、临床实际应用方面出发设计产品，从而保证客户使用产品时不会发生了二次污染的风险，降低不良反应发生率。 |
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